可帮基因“Fudan CUP-001”研究荣登《柳叶刀·肿瘤学》，指导原发不明肿瘤精准治疗，疾病进展风险降低32%

Fudan CUP-001研究旨在评估可帮基因自主研发的肿瘤组织起源基因检测（90基因检测）指导的部位特异性治疗在原发不明肿瘤治疗中的疗效和安全性。研究结果显示，通过90基因检测预测原发不明肿瘤患者的肿瘤组织起源并进行部位特异性治疗的中位无进展生存期为9.6个月，显著优于传统经验性化疗的6.6个月，疾病进展风险降低32%，达到主要研究终点。同时，部位特异性治疗组和经验性化疗组患者出现≥3级的治疗相关不良事件无统计学差异，表明部位特异性治疗在安全性上具有良好的耐受性。Fudan CUP-001研究有望开启原发不明肿瘤的新诊疗格局，为更多原发不明肿瘤患者提供更有效的个体化治疗。

原发不明恶性肿瘤（cancer of unknown primary，CUP）是一类经临床、影像、病理和实验室指标等全面检查后仍难以确定原发病灶部位或组织起源的恶性肿瘤。CUP的诊疗始终是临床肿瘤学的痛点和难点。经验性化疗是目前CUP患者的标准治疗方法，但疗效不佳，中位总生存期不到一年。美国、欧洲、日本等国研究团队在Journal of Clinical Oncology，JAMA Oncology等顶级学术期刊陆续发表了多项前瞻性、非随机对照II期临床研究评估采用基因表达谱分析预测CUP患者的肿瘤组织起源并用于指导后续治疗的临床价值。然而，国际权威肿瘤诊疗规范NCCN和ESMO CUP指南认为当前仍缺少前瞻性、随机对照III期临床试验进一步证实基因表达谱检测指导CUP患者特异性治疗的临床意义。

基于上述证据及临床需求，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春和罗志国教授团队于2017年9月正式启动Fudan CUP-001前瞻性随机对照III期临床研究。该研究采用可帮基因自主研发的肿瘤组织起源基因检测（下称“90基因检测”；国家药监局批准号：20223400901）判定肿瘤起源及类型，评估基于90基因检测指导的部位特异性治疗对比经验性化疗在CUP患者中的疗效和安全性。

本研究为一项前瞻性随机对照III期临床试验，纳入年龄为18至75岁，ECOG体力状况评分为0-2分，组织学确诊为转移性腺癌、鳞癌、低分化癌或低分化恶性肿瘤，且不适合局部根治治疗的初治CUP患者。

入组的患者按照Pocock和Simon最小化法随机分配（1:1）至部位特异性治疗组或经验性化疗组。最小化随机因素为ECOG体力状况评分和疾病累及范围（局限于淋巴结转移或者有淋巴结外转移），两者权重相等。临床医生和患者均知晓干预措施和治疗方案。部位特异性治疗组的患者采用90基因检测分析肿瘤的组织起源，并根据组织起源进行部位特异性治疗。经验性化疗组的患者接受经验性化疗方案：紫杉醇（第1天静脉注射175mg/m2）联合铂类药物，或吉西他滨（第1天和第8天静脉注射1000mg/m2）联合铂类药物（顺铂第1天静脉注射75mg/m2或卡铂曲线下面积5mg/mL/min）。

主要研究终点为意向治疗（intention to treat，ITT）人群的无进展生存期，次要研究终点为总生存期、客观缓解率、安全性和生物标志物研究。本研究在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT03278600。

2017年9月18日至2021年3月18日期间，来自复旦大学附属肿瘤医院的共182名患者被纳入研究并随机分配至部位特异性治疗组（N=91）或经验性化疗组（N=91）。在182名患者中，男性患者（N=105，58%）多于女性患者（N=77，42%）；96%的患者ECOG体能状态评分为0-1；50%的患者仅出现淋巴结转移。（表1）

表1 患者基线特征

➢无进展生存期：截止2023年4月30日，部位特异性治疗组的中位随访时间为33.3个月，经验性化疗组为30.9个月。在ITT人群中，部位特异性治疗组的中位无进展生存期为9.6个月（95%CI，8.4-11.9），显著优于经验性化疗组的6.6个月（95%CI，5.5-7.9）；疾病进展风险降低32%（P=0.017），达到主要研究终点。（图2A）

➢总生存期：部位特异性治疗组有55例（60%）死亡，经验性化疗组有65例（71%）死亡，中位随访时间分别为43.6个月和42.9个月。在ITT人群中，部位特异性治疗组的中位总生存期为28.2个月（95%CI，23.3-46.5），优于经验性化疗组的19.0个月（95%CI，17.1-26.4），疾病死亡风险降低25%。（图2B）

图2 Kaplan-Meier分析（A）无进展生存期（B）总生存期

安全性分析中，部位特异性治疗组（N=82）和经验性化疗组（N=85）中最常出现的≥3级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（36[44%] vs. 42[49%]）、白细胞减少（17[21%] vs. 26[31%]）和贫血（10[12%] vs. 9[11%]）。部位特异性治疗组和经验性化疗组中分别有56%（46/82）和61%（52/85）的患者出现≥3级的治疗相关不良事件，两组均未观察到治疗相关死亡。

表2 治疗相关不良事件

Fudan CUP-001临床研究是由中国研究者发起的、全球首个原发不明肿瘤前瞻性随机对照III期临床研究。该研究首次在国际上证实了通过基因表达谱分析预测CUP患者的肿瘤组织起源并进行部位特异性治疗，与传统经验性化疗相比，能够显著提高无进展生存期和改善总生存期。

国际知名专家、美国Sarah Cannon肿瘤研究所F Anthony Greco教授在同期发表的题为“原发不明肿瘤的分子诊断和部位特异性治疗：一项重要的里程碑”评论文章中写道：“Fudan CUP-001临床研究充分证明根据90基因检测结果对CUP患者治疗方案进行精准选择具有重要的临床价值，为基因表达谱检测指导CUP患者进行部位特异性治疗提供高级别的循证医学证据。未来，在CUP临床实践中，部位特异性治疗将成为新的CUP诊疗标准，推荐使用基因表达谱检测指导的部位特异性治疗，将为CUP患者带来新的希望。”

美国Sarah Cannon肿瘤研究所F Anthony Greco教授评论文章同期发表于《柳叶刀·肿瘤学》

Fudan CUP-001临床研究堪称医企合作的典范。复旦大学附属肿瘤医院专家团队多年来深耕CUP疾病，牵头开展了多项临床研究，引领了国内外CUP领域的创新发展。可帮基因始终践行“让医生有力量，让患者有希望”的初心使命，历时7年成功研发国内首创的肿瘤溯源基因检测产品，获得中国和欧盟的上市许可。可帮基因与全国各地头部医疗机构合作开展产品在多原发及不明原发肿瘤、低分化和转移性肿瘤中的临床应用，发表SCI论文30余篇，并获得中国抗癌协会原发不明肿瘤临床指南和共识的唯一推荐。未来，可帮基因将继续携手国内外专家学者，积极探索，不断前行，造福全球的肿瘤患者。