太长不想读版:近年来,随着对癌症分子生物学层面及药物开发层面的深入了解,ESMO精准医学工作组在2020版NGS检测指南的基础上进行了2024版更新,扩大了NGS的应用指导范围,涉及14+癌种的NGS基因检测建议。此外,如果患者被告知NGS检测获益的可能性,且费用可接受的情况下,建议选择NGS大panel进行检测。
2018年9月,欧洲肿瘤内科学会(ESMO)转化研究和精准医学工作组发布了一个癌症分子变异分类系统:ESMO分子靶点临床可操作性量表(ESCAT),根据对患者管理的影响将分子靶点分为6个等级。1 值得注意的是,这是首次发布的一种与所有癌症潜在靶向药物相关的分子分类系统,而不仅限于那些已被监管机构批准使用的药物。这一分类系统还能依据最新数据对突变进行升级或降级,在全球范围内适用。
▲ ESMO分子靶点临床可操作性量表(ESCAT)
2020年11月,ESMO精准医学工作组为了进一步规范NGS临床应用决策,基于ESCAT以及有效靶向药物情况,对NGS在晚期癌症患者中的使用进行了全面系统的阐述,详细说明了如何在常规临床实践中开展NGS检测,并就各类晚期癌症患者的NGS基因检测做出了推荐建议。2 值得注意的是,这是科学届关于NGS临床使用的第一个指南,目的是标准化NGS用于晚期癌症患者的临床决策。
▲ ESMO:晚期癌症患者的NGS检测建议(2020版)
近四年来,NGS在肿瘤学领域的应用范围不断扩大。为了提高癌症患者的精准医疗获益,2024年7月,ESMO精准医学工作组在2020版NGS检测指南的基础上进行了2024版更新(更新的变异在相应表格中以红色突出显示)。3 本次更新扩大了NGS的应用指导范围,包括晚期乳腺癌和罕见肿瘤,如胃肠道间质瘤、肉瘤、甲状腺癌和原发灶不明癌等。同时,ESMO建议在所有晚期癌症患者中进行泛瘤种生物标志物(肿瘤不可知变异)的NGS检测,以寻找泛实体瘤用药的可能性。
▲ ESMO:晚期癌症患者的NGS检测建议(2024版)
ESMO精准医学工作组将工作重点放在ESCAT I级基因组变异上,因为它们是建议在特定癌种中常规使用NGS的关键决定因素。此外,指南一致同意报告ESCAT II级基因组变异,以方便患者参加临床试验并促进药物开发。值得注意的是,对于ESCAT III/IV级基因组变异,本次更新后并未再做推荐(2020版有许多III级推荐),这是因为它们并不常规用于临床实践,且经常更新和重新分类,对患者临床结果的影响有限。同时,更新添加了“药物匹配”部分内容。
泛瘤种生物标志物,也称Tumour-agnostic生物标志物,即所有实体肿瘤都可以进行的NGS检测生物标志物,以期寻找泛实体瘤用药的可能性。
ESMO建议在泛瘤种疗法可及的国家对晚期癌症患者进行多基因NGS检测。对于临床医生来说,确保将融合基因整合到NGS检测panel中非常重要。
▲ 泛瘤种生物标志物检测列表
ESMO建议在日常实践中应对晚期非鳞状NSCLC患者进行常规肿瘤NGS检测。随着被归类为ESCAT I级的新基因变异的出现,临床检测时应注意选择合适的NGS检测方法或panel。
▲ 晚期非鳞状NSCLC检测基因列表(ESCAT I/II级)
*2024版较2020版的晚期非鳞状NSCLC部分删除了NTRK融合(IC级,现纳入泛瘤种生物标志物);BRCA1/2突变(IIIA级);PIK3CA热点突变(IIIA级)。同时,删除了晚期肺鳞癌的NGS检测推荐(NTRK融合 IC级;PIK3CA热点突变 IIIA级和BRCA1/2突变 IIIA级)。
ESMO建议在激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者中进行肿瘤组织(或血浆)的常规NGS检测(ESR1突变已升至为IA级)。NGS检测应在内分泌治疗耐药后进行,以提高ESR1突变检测可能性。即使肿瘤NGS未检测到这些突变,携带胚系BRCA1/2突变可能性高的患者也应接受临床遗传检测。
▲ 晚期乳腺癌检测基因列表(ESCAT I/II级)
*2024版较2020版的晚期乳腺癌部分删除了NTRK融合(IC级,现纳入泛瘤种生物标志物);NF1突变(耐药标志物,NA);MDM2扩增(IIIA级)和ERBB3突变(IIIB级)。
ESMO建议在日常实践中对晚期结直肠癌患者进行多基因肿瘤NGS检测(与IHC、qPCR或Sanger测序等技术方法相比不会增加额外费用的情况下)。
▲ 晚期结直肠癌检测基因列表(ESCAT I/II级)
*2024版较2020版的晚期结直肠癌部分删除了NTRK融合(IC级,现纳入泛瘤种生物标志物);PIK3CA热点突变(IIIA级);ATM突变(IIIA级);MET扩增(IIIA级);AKT1突变(IIIA级);TMB-H(IIIA级,现纳入泛瘤种生物标志物);RET融合(IIIA级,现纳入泛瘤种生物标志物);ALK融合(IIIA级)。
ESMO建议在可以为晚期前列腺癌患者提供PARP抑制剂治疗的国家进行肿瘤NGS检测。
▲ 晚期前列腺癌检测基因列表(ESCAT I/II级)
*2024版较2020版的晚期前列腺癌部分删除了MSI-H(IC级,现纳入泛瘤种生物标志物);PIK3CA热点突变(IIIA级);AKT1 E17K突变(IIIA级)。
与先前建议一致,ESMO不建议对晚期胃癌进行肿瘤NGS检测。除非在泛瘤种疗法可及的国家,经成本效益评估后可进行NGS检测。
▲ 晚期胃癌检测基因列表(ESCAT I/II级)
*2024版较2020版的晚期胃癌部分删除了ERBB2热点突变(IIIA级);MSI-H(IC级,现纳入泛瘤种生物标志物);NTRK融合(IC级,现纳入泛瘤种生物标志物);MET突变(IIIA级);PIK3CA点突变(IIIA级);FGFR2扩增(IIIA级);ATM突变(IIIA级);BRCA1/2突变(IIIA级);ROS1融合(IIIA级);RET融合(IIIA级,现纳入泛瘤种生物标志物);ERBB3热点突变(IIIB级)。
ESMO考虑到胰腺癌虽然只有胚系BRCA1/2变异被列为ESCAT I 级(且KRAS G12C可通过qPCR检测),但其ESCAT II级变异数量较多,因此,也建议在临床基因组学计划背景下进行NGS检测,以便在临床试验中获得PARP抑制剂和NRG1抑制剂的治疗。此外,在泛瘤种疗法可及的国家,经成本效益评估后可进行NGS检测。
▲ 晚期胰腺导管腺癌检测基因列表(ESCAT I/II级)
*2024版较2020版的晚期胰腺导管腺癌部分删除了BRCA1/2体系突变(IIIB级);MSI-H(IC级,现纳入泛瘤种生物标志物);NTRK融合(IC级,现纳入泛瘤种生物标志物);PIK3CA热点突变(IIIA级);BRAF V600E突变(IIIA级,现纳入泛瘤种生物标志物中);MDM2扩增(IIIA级);ERBB2扩增/突变(IIIA级);ALK融合(IIIA级);RET融合(IIIA级,现纳入泛瘤种生物标志物);ROS1融合(IIIA级)。
ESMO建议对于患有晚期高级别卵巢癌且伴有HRD特征的患者进行肿瘤NGS检测。如果DNA质量不佳和/或有家族史,那么,对于未发现肿瘤中存在BRCA1/2突变的患者,应接受临床遗传检测。
▲ 晚期卵巢癌检测基因列表(ESCAT I/II级)
ESMO目前不建议在日常实践中对晚期肝细胞癌患者进行肿瘤NGS检测,除非在泛瘤种疗法可及的国家,经成本效益评估后可进行肿瘤NGS检测。此外,需要重点强调的是,无论基因组变异如何,晚期肝细胞癌患者都应接受免疫治疗。
▲ 晚期肝细胞癌参考泛瘤种生物标志物检测列表
*2024版较2020版的晚期肝细胞癌部分删除了PIK3CA热点突变(IIIA级);MET扩增(IIIA级);RAS突变(IIIA级)。
ESMO建议对晚期胆管癌患者进行肿瘤NGS检测。
▲ 晚期胆管癌检测基因列表(ESCAT I/II级)
*2024版较2020版的晚期胆管癌部分删除了MSI-H(IC级,现纳入泛瘤种生物标志物);NTRK融合(IC级,现纳入泛瘤种生物标志物);PIK3CA点突变(IIIA级);BRCA1/2突变(IIIA级);MET扩增(IIIA级)。
ESMO建议对晚期胃肠道间质瘤患者进行肿瘤NGS检测。
▲ 晚期胃肠道间质瘤检测基因列表(ESCAT I/II级)
NGS是识别软组织肉瘤组织学亚型和提高诊断水平的重要工具。ESMO建议对晚期软组织肉瘤患者进行肿瘤NGS检测。同时,肿瘤医生必须确保所选择的NGS检测panel中包含所需的融合基因。
▲ 晚期软组织肉瘤检测基因列表(ESCAT I/II级)
ESMO建议对晚期甲状腺癌患者进行肿瘤NGS检测。
▲ 晚期甲状腺癌检测基因列表(ESCAT I/II级)
鉴于NGS有助于识别原发灶不明癌的能力和指导靶向治疗的获益,ESMO建议对预后不好的原发灶不明癌进行肿瘤NGS检测。
▲ 原发灶不明癌检测基因列表(ESCAT I/II级)
随着测序成本的下降和临床可及性的提高,NGS技术已无缝融入到肿瘤诊疗的常规流程之中。临床在订购NGS时需要注意融合检测技术和同源重组缺陷(HRD)检测技术两个方面。
融合基因检测技术:当前,染色体重排可产生强效的致癌融合基因,这些融合基因是精准肿瘤学的重要治疗靶点,所以临床实践中应关注融合基因的检测技术。DNA和RNA层面均可检测融合基因,各有优劣势,目前推荐最好的融合检测技术方法是DNA+RNA联合检测。
HRD检测技术:HRD表明细胞无法通过同源重组DNA修复(HRR)途径修复双链断裂。迄今为止,该现象仅针对一种临床适应症得到验证,即使用奥拉帕利和贝伐珠单抗作为卵巢癌的一线维持治疗。临床应选择已验证的HRD检测方法。
综合而言,ESMO精准医学工作组建议对晚期非鳞状NSCLC、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌及相关罕见肿瘤(如晚期胆管癌、胃肠道间质瘤、肉瘤、甲状腺癌和原发灶不明癌)进行常规肿瘤NGS检测。同时,对于其他癌种,建议在泛瘤种疗法可及的国家,经成本效益评估后也可选择进行肿瘤NGS检测,并最好将所有的融合基因纳入到NGS检测panel中。
参考资料:
1.Mateo J, Chakravarty D, et al. A framework to rank genomic alterations as targets for cancer precision medicine: the ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT). Ann Oncol. 2018 Sep 1;29(9):1895-1902.
2.Mosele F, Remon J, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2020 Nov;31(11):1491-1505.
3.Mosele MF, Westphalen CB, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with advanced cancer in 2024: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2024 Jul;35(7):588-606.