血清降钙素原、C-反应蛋白及白细胞介素6在重症肺炎患者中的临床应用

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肺炎是指终末气道、肺泡及肺间质的炎症，可由病原微生物、理化因素、免疫损伤、过敏及药物所致，是威胁人类健康的常见感染性疾病之一。随着社会人口老龄化、免疫抑制宿主的增加、病原体的变迁及抗生素耐药率的上升、基础疾病的增加，导至肺炎尤其是重症肺炎的比例增加［2，4］。相对于普通肺炎，重症肺炎患者的治疗难度大，死亡率高。重症肺炎患者的诊断包括需要有创的机械通气或需要使用升压药的脓毒症休克，以及符合呼吸频率≥30次/min、氧合指数(PaO2/FiO2)≤250、多叶浸润、意识障碍或定向力障碍、尿素氮≥20mg/dl等次要标准中的三项。肺炎能引发机体强大的免疫反应，侵入肺泡的细菌能激活巨噬细胞、中性粒细胞等，通过刺激机体的免疫反应产生大量的炎症介质。大量的研究发现肺炎患者外周血及肺泡灌洗液均能检测出IL-1β、IL-6等炎症因子，认为肺炎是局部及全身炎症反应共同参与的过程。作为可以预测疾病严重程度、预后的白细胞介素6(IL-6)、C反应蛋白(C-reactiveprotein，CRP)及降钙素原(procalcitonin，PCT)在炎症疾病的研究中有着重要的作用。由于炎症介质之间相互作用、相互影响，重症肺炎患者系统及局部炎症介质如何变化，目前尚未完全明确，因此，研究炎症介质在重症肺炎患者局部及系统中的动态变化，在探讨重症肺炎的发病机制、为临床诊断及评估预后提供依据等方面有重要作用。本研究拟研究重症肺炎患者血清PCT、CRP及IL-6的浓度变化，以探讨三种炎症介质的临床应用。
对象与方法
1．研究对象:2010年12月至2011年6月于我院重症医学科住院、均行机械通气的重症肺炎患者，共42例，其中男24例，女18例，平均年龄(66.85±9.67)岁。以28d为观察期，28d内存活的患者纳入存活组，28d内死亡的患者纳入死亡组。其中存活组男15例，女10例，平均年龄(67.20±10.14)岁;死亡组中男9例，女8例，平均年龄(65.80±9.09)岁。重症肺炎诊断标准参考美国感染协会及美国胸科协会2007年共同制定的指南。排除标准:除肺部感染外，合并有其他系统(如心血管、消化、泌尿系统等)感染性疾病的患者;合并其他肺部疾病(如肺结核、肺肿瘤、肺栓塞)的患者;存在风湿性疾病(如类风湿性关节炎、SLE)的患者;近期使用过激素或其他免疫抑制剂的患者;外科术后的患者。
2．试验方法:记录患者的一般资料，包括体温、白细胞总数、动脉血气、氧合指数等。患者在入住重症医学科的第1天、第3天、第7天及转出ICU(或死亡)当天留取血液标本并进行APACHE评分。
3．统计学分析:计量资料的统计学描述采用均数±标准差(x珋±s)，统计学分析采用t检验;计数资料的统计学描述采用率，统计学分析采用χ2检验;变量间的关系采用相关分析，PCT、CRP和IL-6水平变化采用重复测量资料的方差分析(ANOVA)，原始数据录入统计软件包SPSS13.0，以P＜0.05为有统计学意义。

结果
1．一般资料:本研究中患者的死亡率为40.48%(17/42)。入科第1天，存活组的体温是(37.19±0.76)，死亡组为(37.07±1.05);存活组白细胞数为(11.64±3.58)×109/L，死亡组为(12.14±6.02)×109/L;存活组平均动脉压为(85.19±23.83)mmHg，死亡组为(71.89±13.47)mmHg;存活组氧合指数为157.86±59.24，死亡组为154.67±55.96。存活组及死亡组间在上述四个方面无统计学差异(表1)。
2．病原学结果:患者痰培养阳性率为80.95%(34/42)，其中存活组20例，死亡组14例，两组痰培养阳性率无统计学差异(P＞0.05)。其中痰培养结果有两种或以上细菌/真菌感染的例数为26例，病原菌分布:白假丝酵母菌12例，肺炎克雷伯杆菌7例，铜绿假单胞菌7例，光滑假丝酵母菌5例，溶血性葡萄球菌4例，耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌3例，奈瑟菌3例，表皮萄球菌2例，鲍曼不动杆菌2例，屎肠球菌2例，烟曲霉1例。
3．血清PCT、CRP及IL-6水平:第1天，存活组血清PCT水平为(10.27±1.80)μg/L，死亡组为(12.73±2.45)μg/L，两组间无统计学差异;第3天、第7天及转科或死亡当天，存活组血清PCT水平分别为(6.83±1.48)μg/L、(5.88±1.02)μg/L及(4.27±1.26)μg/L，死亡组分别为(15.06±4.16)μg/L、(16.18±3.78)μg/L及(19.50±2.09)μg/L，死亡组高于存活组(P值分别为0.049、0.041及0.039)。在观察期，存活组的PCT水平逐渐下降，死亡组逐渐上升(表2)。第1天及第3天，存活组的血清CRP水平分别为(72.54±12.65)mg/L及(68.42±13.99)mg/L，死亡组分别为(89.42±10.87)mg/L及(92.83±10.13)mg/L，两组间无统计学差异;第7天及转科或死亡当天，存活组的CRP水平分别为(49.52±9.17)mg/L及(36.66±9.72)mg/L，死亡组分别为(94.87±11.67)mg/L及(117.56±11.43)mg/L，亡组高于存活组(P值为0.025及0.019);在观察期，存活组CRP水平逐渐下降，死亡组逐渐上升(表3)。第1天、第3天、第7天及转科或死亡当天，存活组血清IL-6水平分别为(82.23±19.51)ng/L、(52.42±8.97)ng/L、(47.68±12.08)ng/L及(31.72±7.68)ng/L;死亡组分别为(161.27±11.75)ng/L、(84.71±6.85)ng/L、(42.04±8.33)ng/L及(39.89±8.23)ng/L，两组间无统计学差异(P值分别为0.183、0.371、0.843及0.424)。在观察期间，存活组及死亡组的血清IL-6水平均逐渐下降(表4)。

4．APACHE评分:存活组及死亡组的APACHE评分在第1天、第3天、第7天及转科或死亡当天4个时间点上进行比较，死亡组的评分均高于存活组(P＜0.05)。存活组评分逐渐下降，死亡组评分逐渐上升(表5)。5．相关性分析:以第一天的血清PCT、CRP及IL-6水平分别与第一天APACHE评分作相关性分析，PCT与APACHE评分呈直线相关(r=0.447，P=0.000)，CRP与APACHE评分无直线相关关系(P=0.098)，IL-6与APACHE评分呈直线相关(r=0.602，P=0.005)。讨论重症肺炎是导至患者死亡的一个重要的原因。虽然抗感染的力度不断增加，但重症肺炎的发病率及死亡率并未明显下降，研究认为炎性因子介导的炎症反应在重症肺炎的转归中起着重要作用，促炎因子(如IL-6、IL-8等)和抑炎因子的失衡可以使病情加重［9］。有研究显示hs-CRP和PCT能反映机体内毒素，且与肺组织病理标本的严重程度一致，反映肺损伤的严重程度。本研究证实了重症肺炎患者血清PCT、IL-6及CRP等炎症因子是升高的。CRP是肝脏合成的正性急性时相蛋白，机体感染时CRP会迅速升高，感染一旦控制，CRP水平迅速下降，且不受抗炎药、免疫抑制剂和激素等影响，当感染控制和病情恢复后，CRP可下降到正常范围，因此CRP在观察肺部感染治疗反应、指导抗菌药物和停药方面具有重要意义［11］。一般认为CRP＞20mg/L时可以考虑为细菌感染。本研究中，死亡组患者的血清CRP维持在一个相对高的水平(＞80mg/L)，与患者病情重、炎症反应持续有关;存活组患者的血清CRP呈下降趋势，与患者的炎症反应得到控制、抗生素治疗有效有关，表明CRP可作为评估重症肺炎患者炎症严重程度的指标.PCT在细菌等病原体感染时升高，在全身性细菌感染时显著升高，一般认为血清PCT＞0.5μg/L则可以判断为细菌感染。目前的研究普遍认为PCT具有高特异性和高灵敏性，对细菌性肺炎的诊断敏感性为82%，特异性为84%。研究表明血清PCT水平还可以有效区分革兰阴性菌感染和革兰阳性菌感染。本研究中，第3天、第7天及转科或死亡当天，死亡组的血清PCT水平比存活组的要高，说明病情越重，全身反应产生炎症因子水平越高。死亡组全身炎症反应不断被激活、扩大，促炎介质产生逐渐增多，病情恶化。存活组由于病情得到控制，促炎介质产生逐渐减少，表明血清PCT能反映患者病情的严重程度和疾病的预后情况。内皮细胞、单核细胞和巨噬细胞受到内毒素、干扰素、IL-1刺激后分泌IL-6，启动炎症反应。有研究表明，IL-6水平可以诊断感染及判断预后，但亦有资料表明，重症肺炎患者血清及肺泡灌洗液中IL-6与病情严重程度无明显相关性;除细菌因素外，其他非感染因素也会引起IL-6非特异性升高，从而限制了IL-6对感染的诊断价值。本研究显示，血清IL-6水平死亡组比存活组高，但两组间无差异，且两组均逐渐下降，可能与重症肺炎患者初期，肺泡巨噬细胞在内毒素刺激下释放大量TNF-α和IL-6，但随后其释放TNF-α和IL-6的能力受抑制，所以IL-6呈下降趋势。APACHE评分系统广泛应用于危重病患者的病情分类及预后预测，分值越高，预后越差，第1天A-PACHE评分水平与死亡率密切相关(r2=0.90)。有研究指出动态APACHE评分更能反映出病情的演变，预测病情的转归。在本研究中，重症肺炎患者第1天的APACHE评分为(60.27±6.44)分，死亡组比存活组要高，提示基础APACHE评分越高预后越差。而且在随后第3天、第7天、转科或死亡这三个时间点上，死亡组的评分均比存活组要高。而且APACHE评分与PCT及IL-6水平有相关关系，也说明了PCT及IL-6水平能在一定程度上反映患者预后，与其他研究一致。综上所述，血清PCT、CRP及IL-6水平能反映重症肺炎的严重程度，定期检测不仅可以了解感染状况，而且对治疗的有效性提供一定的参考依据。