C反应蛋白质与克罗恩病活动性的关系

萝卜涨价了

克罗恩病(CD)是全消化道慢性炎症性疾病，其临床表现复杂多样，不仅有消化道症状，也可有肠外表现和全身表现，CD的诊断容易延误，评估疾病活动性也很困难。目前临床上常用的指标有Harvey-Bradshow克罗恩病活动指数(CDM)、血清C反应蛋白质(CRP)和血沉(ESR)[1-3]，实际应用中我们发现三者时常不一致，为此我们回顾分析了85例患的CRP、ESR和CDAI、内镜、组织学表现，考察CRP评估疾病活动性的价值。
对象与方法
一、对象

上海市仁济医院2000--2005年出院诊断为克罗恩病的患者85例(不包括同时伴有感染和活动性自身免疫性疾病者)；CD诊断依据2000年中华医学会消化病学分会推荐标准J。手术诊断1O例；临床诊断75例。男性59例，女性26例，男女之比2．3：1，年龄15—69岁。所有患者都否认家族史。病变部位：单独累及小肠32例(37．6％)，单独累结肠15例(17．6％)，小肠和结肠同时累及38例(44．8％)。按CDAI将活动期CD患者分为轻、中、重度；以临床症状缓解，内镜下溃疡愈合、没有新的增生病灶，瘘管、窦道闭合为缓解期(表1)。本次住院期间因穿孔急诊手术2例，内镜检查49例，其中结肠镜42例，小肠镜4例，胶囊内镜1例，胃镜2例；见黏膜糜烂、溃疡、结节状增生、铺路石样表现或瘘管、窦道开口为疾病有活动性。组织学检查见水肿多种炎性细胞浸润、溃疡、非干酪性肉芽肿为疾病有活动性J。47例(56．0％)患者人院前已接受氨基水杨酸类药物和／或肾上腺皮质激素治疗3d以上。复查时，如CRP与ESR检查时间相差3d，则病例剔除。CRP>8．0mg／L为升高；ESR>20．0mm／h为加快；白蛋白低于30．0g／L为低白蛋白血症；血红蛋白低于10．0g／L为贫血。15例有腹痛或腹泻或体重下降而无器质性病变者为正常对照组。
二、方法

内镜下取肠黏膜炎症处、溃疡病灶边缘及溃疡之间黏膜4～6块，置于4％甲醛液中固定，常规石蜡包埋，连续切片(厚4．0m)，HE和免疫组织化学染色。组织浅小、不达黏膜肌层的标本或为溃疡底坏死组织不列入观察。共有34例CD、12例对照组肠黏膜活检标本列入统计。
三、组织学检查

镜下详细观察肠黏膜炎症细胞浸润程度，仔细寻找裂隙状溃疡和由类上皮细胞和多核巨细胞组成的非干酪性上皮样肉芽肿等，并着重寻找隐窝周围组织细胞集合“显微镜肉芽肿(microgranuloma)”或巨噬细胞与上皮样细胞组成的微集聚。
四、NF—wBp65免疫组化结果判

NF—wBp65(NF—wBp65单抗购自美国SantaClause公司)，SP试剂盒购自北京中杉金桥公司。染色程序按sP试剂盒说明进行。NF—wBp65以细胞浆和或核中出现棕黄色／棕褐色颗粒为阳性。结果判断包括2方面：(1)阳性染色强度分级：0级为阴性，无细胞染色；1级为弱阳性，细胞内出现散在的黄色颗粒；2级为中度阳性，细胞内出现少量棕黄色颗粒；3级：细胞内出现大量棕黄色颗粒。(2)阳性细胞数分级：0级为阴性，无细胞染色；1级为阳性细胞数≤10％；2级为阳性细胞数11％～50％；3级为阳性细胞数51％一80％；4级为阳性细胞数>80％。阳性标记分数=阳性染色强度分级×阳性细胞数分级。上述组织学检查和免疫组化结果均由资深的消化病理医师判断。
五、统计学方法

应用SPSS11．5软件包，Logistic回归分析CRP与CD其他活动指标的相关性；对非正态分布数据采用计量资料非参数检验、秩和检验；如某一格期望值小于5，则采用Fisher精确值检验；用药前后及复发比较采用检验。以P<0．05为差异有统计学意义。
结果

进入Logistic回归分析的CD患者81例(4例患者未查ESR)，结果显示CRP仅与ESR相关(偏回归系2．030±0．622，P=0．001，优势比7．618，95％可信区间2．249～25．803)；疾病临床严重程度、内镜活动性、组织学活动性均与CRP无相关性；血清低白蛋白和贫血与CRP也无相关性。84例活动性CD患者无论病变累及小肠还是结肠(分为小肠单独累及组和结肠累及组，后者包括小肠、结肠同时累及和结肠单独累及者)，CRP都显著高于对照组(P=0．000)，且结肠组与小肠组相比更明显较高(P=0．021)；活动性CD患者无论临床上是轻、中、重度，CRP都显著高于对照组(P=0．000)，重度和轻度之间有差异(P=0．007)，但轻度和中度之间、中度和重度之间差异无统计意义(P=0．106，P=0．085)。15例患者经氨基水杨酸类药物和／或糖皮质激素治疗，病情有不同程度好转，治疗至少1周后复查；结果显示无论临床严重程度有无改变(2例无变化)，CRP均显著下降(P=0．000)，ESR也显著下降(P=0．001)；但CRP下降至正常范围9例，同时检测的ESR下降至正常范围1例，CRP下降更迅速(P=0．005)。10例患者经治疗后临床症状体征缓解，随访过程中病情复发或加重，无论有无药物维持，CRP、ESR都重新升高(P=0．109，P=0．180)。NF—KBp65弱表达于对照组织极少量间质炎性细胞和上皮细胞中；而CD的炎性细胞和上皮细胞表达显著增多增强(P=0．000)，且NF—KBp65在组织中的染色增强(25／34)与血清CRP升高(24／34)有一致性(P=1．0)。
讨论

CRP作为CD活动性指标临床上早已应用，以往多数文献报道它与内镜、组织学表现不一致，但Solem等最近又重新对其进行评估，发现CRP与CDAI、内镜、组织学表现有相关性。本研究的Logistic回归分析结果与其不一致，进一步分析显示：CRP的升高与病变累及的部位、病变的临床严重程度有关系。活动性CDCRP显著升高，其中75．5％的结肠累及者升高，单独累及小肠时仅37．5％升高(表1)，而本研究的对象中单独累及小肠者约占1／3；且临床病情越严重，CRP升高越显著；而本研究的对象中轻度占57．1％。因此可见CRP的升高更适合于反映中、重度结肠CD的活动性。

CRP是一种急性相反应蛋白质，几乎全部由肝细胞产生；半衰期19h，只有当肝功能衰竭或疾病有效控制时才会明显下降J。考察氨基水杨酸类药物和／或肾上腺皮质激素治疗对CRP影响时发现，当药物有效控制病情时CRP下降较ESR更迅速、显著；但当病情复发时，CRP重新升高，不受是否使用药物的影响。Barnes等发现在使用硫唑嘌呤和6一巯嘌呤的儿童中出现CRP和ESR下降不一致的现象，即病情控制，少数患者ESR不下降。本研究对象中只有2例使用了硫唑嘌呤，1例病变仅累及小肠，用药前CRP不升高；另1例在外院治疗，我院复查，无法比较用药前后变化。综合文献报道可以看出CRP快速反映药物的有效性，相比于CDAI和ESR具有自身优点。

中华医学会消化病学分会于2000年公布的诊疗规范中推荐的简化CDAI简便实用，但在治愈标准中提出不仅需要临床症状缓解，内镜或x线表现也要消失J，这表明临床表现和内镜或x线表现不一致，使CDAI不能全面反应疾病的活动性；CRP虽然在活动性CD中升高，且较ESR反应迅速，但不能反映小肠和轻度病变，与内镜表现没有相关性，因此CRP反应CD活动性也有局限性，目前只能联合应用简化CDAI和内镜检查，并积极寻找其他特异性指标。