体外诊断试剂的监督管理研究（下）

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3 对我国体外诊 断试剂管理的分析与建议3．1我国体外诊断试剂的研发及生产特点概述

在一个相 当长的时间内，国内市场曾经是进 口体外诊断试剂处于主导地位 。但近些年来 ，国内的体 外诊断试剂生产企业增长迅速 ，其 中不乏一些是学 有所成的归国人士创建的企业。不过，我国体外诊断 试剂在整体上仍处于仿制生产阶段 ，集中体现在重 生产技术成熟的产品，而缺乏研制能力 ，罕见新产品 的 申报 。

由于相当多体外诊断试剂产品技术门槛并不高 ， 因此国 内的重复生产相 当严重 ，但是 由于国家标准 和行业标准在此方面存在着严重的不足 ，造成了同 一 类产品在不同企业可能被设置 了不同的技术指标，这会在某种程度上影响临床检验结果 的一致性 。或 者 即便技术指标相同 ，但也可能由于生产控制的不 同而引起产品实质上的不 同，这些不同可能难 以通过企业的 日常检验而发现，也不能在生产单位对产 品的表述(包括产 品标签 、说明书等)上得到体现。

3．2我国体外诊断试剂监督管理模式的分析

3．2．1关于分类

体外诊断试剂在我国一部分按医疗器械管理 ，一 部分按药品管理 ，而我国关于医疗器械和药品的法规 存在相当大的差异，同时医疗器械和药品的内部分类 也不相同，这对体外诊断试剂进行有序管理是一个值 得研究的课题。因为从生产角度来看 ，体外诊断试剂作为一个整体对一些大企业来说是相对集中的 ，也就 是说 ，大企业可能生产既属于医疗器械的体外诊断试 剂，也属于药品的体外诊断试剂。他们会在生产许可 证 、生产环境控制 、生产过程控制 、市场准入、产品 流通 、产品标签等等一系列问题上遇到不便。

目前 ，属于医疗器械的体外诊断试剂在我 国暂时都按类管理 ，这 是由我国体外诊断试剂管理现 状所决定。事实上，体外诊断试剂涉及的领域极为广 泛 ，其 中的使用风险也有着很大 的差异 ，总体而言 ， 由于其使用时不与人体直接接触 ，而且由于临床诊 断手段 的多样性 ，绝大多数体外诊断试剂的使用风险是可控的。在美国 ，属于 类的体外诊断试剂是较 少的 ，多数属于类和 I类 ，而且有百佘种 I类体外 诊断试剂可以豁免 5lO (k)。这对我国进一步划分体 外诊断试剂的类别可以提供启示。随着我国体外诊断 试剂管理法规建立和健全 ，可 以相信我国对体外诊断 试剂管理类别的划分也会与国际接轨 。

3．2．2关于准入

目前，属于医疗器械的体外诊断试剂基本上参照《医疗器械监督管理条例》和 医疗器械注册管理办法 开展工作，具体的针对体外诊断试剂的法规正在 起草 中。

体外诊断试剂 由于生产批量大，其使用 目的又是用于诊断 ，要保证检测结果的稳定性 ，就必须保持生产控制过程 的稳定性。体外诊断试剂试产注册检测要 求是对 3批连续产品进行抽样检测，因此对体外诊 断 产品生产 的客观要 求是一投产就必须具备体系保证 ，可以考虑其注册程序直接从准产开始 。

从以往的审评工作中，体外诊断试剂准人审评中 存在如下的缺陷 ：

(1)缺少判断性能的 “金标准”；(2)明显的或潜在 的偏差 ；(3)无法确定保证最低安全有效性要求的上市 门槛 ；这些缺陷，影响了对体外诊断试剂监督管理工 作的有效性。

3．2．3体外 诊断试 剂 生产 企业质 量体 系管理 的 分析

产品质量稳定性来源于严格的质量体系管理。由 于 国内尚有相 当数量 的企业在无证生产体外诊 断试 剂，同时政府对该方面 的监督管理较其它 医疗器械滞 后 ，也 由于体外诊断试剂涉及面广 ，因此整个行业的质量体系管理状况不容乐观。根据对多家体外诊断试 剂生产企业的现场检查 ，发现要加强的质量体系管理环节有 ：

(1)严格原材料采购控制 (定点定牌 )和进货检验 ； (2)加强对试剂效期的验证 ；(3)加强临床使 用产品和效 期使用产品的证后监督和质量抽查 ；(4)加强标准品、 校准品的质量 监督管理 ，(5)对特殊工艺 (搅拌转速、清 洗 、配置容器的清洗、防止污染等 )的验证 ；(6)检验 中使 用的人体样本的科学处置；(7)生产用水的管理与 控 制 。

体外诊断试剂生产中期待解决的一个突出问题是 生产环境 问题 ，同样一个产品可能会在不同的生产环 境中生产，但是 目前尚缺少科学的评判标准。可 以肯定 ，体外诊断试剂涉及产品技术含量差异很大 ，对其生产环境 的要求不可能一刀切地给一个标准。即便是 生物类体外诊断试剂，也不意味着其生产环境要完全 相同。因此 ，进行细致分类，给 出个性化的生产环境要求标准迫在眉睫。

另一个突出问题是生产用水的控制问题。体外诊 断试剂对配制用水的品质要求不尽相 同，实际检查中发现也是如此 ，不同单位采用的配制用水在来源、品 质上有较大的差异 ，由于我们尚未根据不同的体外诊断试剂对用水的等级提 出要求，造成了管理 中缺乏科学依据。

3．2．4体外诊 断试 剂 的临床使 用分析

3．2．4．1我国检验科体外诊断试剂使用中面临的突出问题

体外诊断试剂临床使用中最突出的问题是结果的 不一致性 。不同厂家的同一类产 品甚至 同一厂家的产 品，在检测同一样本时可能会出现不同的结果 ，有时这会造成诊断结果的不同。这种情况的产生可能是产 品的问题 ，也可能是检验方法本身造成的，或者同时涉及这两种情况。

临床实验室对检验样品及其它废物的规范处理也 面临着严峻的形势 ，有些检验涉及到传染性、放射性 等污染物，若是处理的不当，将会造成严重的后果。

3．2．4．2对我国检验科体外诊断试剂使用控制的建议

加强监管 ，加强培训，实事求是从 医疗机构使用体外诊断试剂的现状 出发，建立完善的体外诊断试剂 管理制度，是监管部门在监管医疗机构使用体外诊断 试剂 中应该研究的课题。

(1)要加强检验科使用体外诊断试剂的制度建设 ， 而且要保持全 国统一。

(2)通过完善医疗机构 内部体外诊 断试剂管理体 系，改变机构内部管理混乱的局面 ，使体外诊 断试剂 纳入集中管理的轨道。

(3)要进一步推进质控方面的基础研究，同时加速 我 国标准品库的建立。

(4)对临床单位选用新试剂或进行同类试剂替代之前 ，必须对新试剂和替代的试剂的可行性、使用程序、注意事项、质控情况进行必要的研究或确认 ，如有需 要 ，还要对员工进行培训 。

参考FDA的做法，对检验方法根据技术的复杂性 进行分类 ，同时建立起不 同类别检验的控制流程和标 准，应该是临床实验室对体外诊断试剂进行有效控制 的方向。

3．3体外诊断试剂自身特点对管理提出的要求

3．3．1体外诊断试剂的自身特点概述

体外诊断试 J有如下两犬点 ，与管理方式密协相关。(1)体外诊断试剂涉及的产品范围广 ，不仅产品的作用 机理可以不一样 (有时同一种试剂的作用机理也可以不同)，而且不同产品的技术复杂性及错误结果的危害 性也不相 同。

(2)体外诊断试剂 的使用方法及使用 目的 ，就是不与人 体直接接触 ，但其检验结果用于临床诊断，也影响临 床治疗效果。

3．3．2体外诊断试剂管理模块的划分

在美国，FDA将市场上所有 的体外诊断器械在联 邦规章代码上分编成三个部分：(1)21CFR862／临床化 学 和临床毒学器械 ；(2)21CFR864／血液和病理学器 械；(3)21CFR866／免疫学和微生物学器械 。

FDA的医疗器械咨询委员会共有 l8个不同专业 的专家组 ，其 中涉及体外诊断产品有 5个专家组 ：

(1)临床化学和临床毒学器械专家组 ；(2)血液和病 理学器械专家组 ；(3)免疫学器械专家组 ；(4)微生物学 器械专家组；(5)分子生物学和基因诊断学 专家组 。

FDA在决定某一医疗器械是否可 以上市时，通常 要考虑医疗器械咨询委员会外部专家组对 申报产品安 全有效性给出的意见。

管理模块的划分和不同专家组的设定是体外诊断 试剂的 自身特点决定的，在我国 ，虽然存在与临床检 验相关的专业 委员会 ，但 是缺少进 一步的学 科划分 ， 不能适应体外诊断试剂的多学科要求。建议 国家统一设置类似FDA的外部专家组 ，一方面为我们在产品准 入过程 中遇到的难点提供技术支撑，另一方面也为新 产 品的立项、研究 、生产、准入以及使用提供全方面 的技术审查支撑。同时，这 也是我国 目前对体外诊断试剂多部门、多法规管理的现实要求。

3．3．3对体外诊断试剂管理法规制定理念的思考

由于体外诊断试剂包括产品的广泛性 ，就不能期待 简单的一个或几个法规就能达到对其规范管理的 目 的。在法规的制定 中既要体现体外诊断试剂共性的特点 ，又要符合其相互差异的要求。前者可以是基础性 的一些“大法”，带有面的性质 ，以保证管理的方便 性与效率性 ；而后者则着重在管理的安全有效性 ，因此带有点的性质，针对的是某一类的深层次要求。

FDA规定 ，体外诊断试剂无论属于哪个部 门管 理 ，但 医疗器械的的法律法规都必须执行 。同时 ，针对不同类别的产品的个性需要制定相关的法规规定 。 如 FDA会针对肝炎病毒产品制定一项规定 ，会专门 为体 外检测葡萄糖类 的产品制定一项相 关的规定 。 当然 ，也会从其它角度例如针对家庭使用 的体外诊 断试剂考虑 ，制定一项法规。典型的是 FDA对体外诊断器械的标签有专门的要求 ：

(1)专有名称 ；(2)用途 ；(3)检测的概述和解释 ；(4) 检测原理 ；(5)试剂的信息 ；(6)仪器 的信息 ；(7)样 品采集和处理的信息 ；(8)操作过程 ；(9)检测结果 ；(10)检测 方法的局限性 ；(11)预期值 ；特征性参数的介绍；【B)参考书 目；(14)制造商的名称和地址 ；内包装时间、 有效期。

如该器械是体外诊断试剂 ，则其标签还有如下 要求 ：

(1)已确定的名称 (通用名称或使用名称 )；(2)所 有活性成分的数量 、比例或者浓度 ；(3)保持产品稳定 性 的储藏方法；(4)操作使用细节 ；(5)使用时 ，确认 产品质量合格的方法 ；(6)产品的规格。

有时 ，为了保证使用的安全有效性，FDA甚至 就更小类别的产品的标签提 t~d'-性化的要求。

应该说 ，我国在相关法规的制定上还在进一步 的完善中，解决好法规的统一 以及根据需要加速符 合模 块、类别需要 的法规的制定是有效管理不可回 避的问题。

3．3．4体外诊断试剂管理部门间的协同

我国体外诊断试剂的两条路管理不可避免会带来 一 些 问题 ，要提高管理效率 ，部 r-Jl~的协 同至关重要。

协同方式既可以体现在法规制定层面，也可 以体现在 诸基础性标准的制定、共享数据资源与专家资源、审 查工作的相互参与以及共性问题的讨论与交流。

在FDA，尽管有些体外诊断产品是在生物制品评价与研究中心(TheCenterforBiologicsEvaluationandResearch，CBER)进行审评的，但是医疗器械的法律 法规都必须执行。CBER与 CDRH 有着共同的 目标 ， 两个中心相互独立 ，但作为一个整体 向FDA报告工 作 ，FDA的医疗器械政策在两个 中心都适用。CBER 积极保持与CDRH相关工作的一致性。

从国际上看 ，体外诊断试剂作为一大类领域 ，分类管理 、分部门管理甚至用不同的法规管理 ，都有其 必要性 。但是，我们也应该从临床使用等角度认识这 类产品的一致性，而这种一致性恰恰是我们能够对其 进行 有序统一管理的基础。目前 ，我国体外诊断试剂 按药品和 医疗器械两条线路管理存在一定的弊端 ，统一 到以医疗器械法规为管理主体法规，应该成为我国 体外诊断试剂管理工作的进一步完善方 向，也是与国际接轨的需要。但这并不排除根据不同部 门的管理专 业特长与历史上的管理经验，对不同产 品类别的管理任务进行部门分配。

3．3．5体外诊 断试 剂的 管理 豁 免

有些时候 ，为了收集安全有效性的数据来支持产 品的申报，相关的豁免政策可以允许器械用来做临床 研究。用器械研究在某些情况下应允许流通 ，但其使 用 目的必须仅限于研究 。体外诊断产品符合豁免应满足下列要求 ：

(1)检测应是非侵入性的；(2)不得进行具有重大风 险的侵入性样品采集 ；(3)应无能量输入 ；(4)在未经其它医学认定的诊断器械或过程的证实下 ，不得作为诊 断使用 。

3．4．对我国体外诊断试剂管理的建议

综合上述分析 ，对我国体外诊断试剂的管理提 出如下建 议 ：

(1)加强法规的研究与制定，努力实现体外诊断试 剂管理 的基本法规的统一 ，改变 目前药品、医疗器械两条路管理的模式。统一的基本管理法规不仅有利于 提高管理 的效率 ，而且有利于行业的健康发展；统一 的基本法规 ，对流通环节的监督初查、对检验科的管 理也会提供一个有利的政策环境。

(2)可以考虑成立一个能对体外诊断试剂进行集 中 管理的部门，其下可以根据体外诊断试剂所涉及 的不 同专业再设置分支部 门。这样，既能保证管理的有 序 ，又能保证管理的到位。

(3)规范体外诊断试剂的生产。尽快完成对体外诊 断试剂的类别划分 ，确定与不 同类别对应的生产管理 要求。对生产环境 、生产用水等紧迫问题 ，尽快进行 分类控制标准的研究与制定。

(3)规范体外诊断试剂的生产。尽快完成对体外诊 断试剂的类别划分 ，确定与不 同类别对应的生产管理 要求。对生产环境 、生产用水等紧迫问题 ，尽快进行 分类控制标准的研究与制定。

(5)改变 目前体外诊断试剂流通 中的存在的分割状 况 ，加强对流通环节的监督力度 ，堵塞无证销售渠道。

(6)加强检验科体外诊 断试剂使用的制度建设 ，而 且要保持全国的一致性 。建立检验技术复杂性等级 ，根据等级对检验进行控制。加强质控的基础研究，建 立国家标准品库 。

(7)加强对临床单位 自制的体外诊断试剂的管理 。

(8)加强体外诊断试剂管理人才的培养。