肺癌精准诊断与治疗、靶点和靶向药物的最新汇总！

纳兰烙烙

引言

随着科技的发展，不仅靶向药物是精准肿瘤学开发的重点，而且基于NGS测序的诊断有了突飞猛进的进步，在此基础上，把靶向药物和基于NGS测序的诊断有效结合成了未来发展新趋势。因此，我们为您总结肺癌精准诊断与治疗相结合的最新临床实践，以及汇总了靶点和靶向药物的信息。重点介绍最新报道的MSKCC的诊断与临床用药的实践经验。

正文

肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。其中占比例最大的是肺腺癌。肺腺癌是致癌驱动突变最集中的肺癌类型，因此，相关靶向突变基因诊断、药物研发与临床使用也最为有效。

2014年，Nature发布“NCI组织的多中心的基于肿瘤组织样品的全外显子测序结果”，这是当时最全的肺腺癌的基因突变图谱 (230例患者数据，简称TCGA数据，The Cancer Genome Atlas)。

TCGA基因突变派图上显示，KRAS的突变比例最高，接近1/3；其次EGFR敏感突变占11.3%；ALK融合突变只占1.3%；最新发现MET 14号外显子驱动致癌突变，占4.3%；NF1抑癌基因的缺失突变为8.1%。

2016年，MGH发布了非小细胞肺癌基因突变图谱(2016, AACR Jeffrey Engelman)。数据显示，EGFR敏感突变达17%，ALK融合突变达8%。KRAS突变达25%，未知突变36%。MGH的数据综合了临床伴随诊断的试剂盒的数据，使得未知突变基因的比例大大增加。

2017年，MSKCC发表了基于860名转移性肺腺癌的数据。另外，他们详细总结了诊断与他们相应的临床实践数据，为我们更好的结合诊断+用药提供了可贵的临床经验。

在MSK-IMPACT的派图中，EGFR成了突变比例最高的，高达28%。

在EGFR的突变人群里面，有19.4%是EGFR敏感突变，传统上可以从一代或二代的EGFRTKI获益。

有高达5.5%是EGFR门控突变T790M，这应该多数属于一代或二代EGFRTKI用药后的耐药突变，可以用三代EGFR TKI AZD9291 克服。

EGFR外显子20 突变占2.1%，这类突变对一代，二代EGFR TKI不应答，而在MSK的临床实践中也基本没有选择一代，二代的EGFR TKI。

EGFR外显子20 插入突变有望被三代AZD9291 克服，相关临床试验年底也许会开始。还有1%的EGFR过量表达突变，这个可能对EGFR TKI应答有限，毕竟EGFR的TKI多数对野生型的EGFR活性较低。用EGFR的抗体也许更合理。

其次是比例较高的KRAS突变(25.3%)，还没有有效的靶向药。有高达接近1/3的患者在MSK进行了免疫疗法的治疗。

接下来就是占比例较小的ALK融合突变（3.8%），ROS 1融合突变 (2.6%)，RET融合突变 (1.7)，MET 过量表达或突变 (4.4%)，BRAF突变 (3.4%) 等，这些突变我们均有相应的靶向药物选择，有的已获FDA批准，有的还在临床试验中。

OncoKB（Precision Oncology Knowledge Base）根据可靶向性的容易程度分成了四大类，有助于选择相应的靶向药物。

结合MSK-IMPACT的数据与OncoKB的分型，得出如下柱形图。

级别类型I，包括EGFR，ALK， ROS1 突变，均有FDA批准的靶向药物和克服一代耐药性的二代甚至三代药物。高达92%的类型I患者使用了对应的匹配靶向药物。级别类型I的患者对免疫疗法应答有限，相应的，只有10%的患者接受过免疫疗法治疗。

级别类型2a，包括RET，BRAFV600E，MET过量表达或突变。这一类我们有有效的靶向药在临床试验中，但还没有获得FDA批准。有52%的类型2b患者获得了匹配靶向药物。同时临床数据显示，这一类型的临床获益比例与类型I相当，获益时间可能稍短。

级别类型2b，包括ERBBamp，BRCA1/2 缺失，TSC1/2缺失。这一类，我们有一些靶向药物选择，但对可能获益的信心不是很高。比如BRCA1/2 功能缺失突变也许可以用在卵巢癌获批的PARP抑制剂olaparib等，但还需要临床试验来证明其有效性。这一类型的患者获得匹配靶向药物治疗的比例只有17%。

级别类型3，包括其它的一些致癌突变，ERBB2突变，MAP2K1, FGFR3, PIK3CA, AKT1, ARAF, BRAFK601E 等。这类致癌突变的靶向药物选择很有限，多数还在开发的早中期。同时，他们不一定是单一的突变致癌因素。对于这部分患者，有高达接近1/3的患者，MSK推荐了免疫疗法，25%的患者使用了匹配靶向药物。

级别类型4，比例最高，包括KRAS突变，NF1抑癌基因的缺失，RAF1，EGFR 外显子20突变，MYC 缺失，MDM2 过量表达等。高达29% 的患者，MSK推荐了免疫疗法，并且最近的比例还在显著提高。只有2%的患者有匹配靶向药物选择。这一类型中象KRAS， NF1，MYC缺失等我们还没有靶向药，但EGFR外显子 20 插入突变，我们有三代EGFRTKI AZD9291 也许能够有效，不久的将来应该可以归于类型2b。MDM2过量表达，我们可以选择TP53-MDM2 的小分子抑制剂，也许将来可以升级到类型2b，或类型3。

最后，类型UMD (Unknown Mitogenic Drivers)，没有确定的致癌基因突变，或靶向基因突变，也就没有可靠的靶向药物选择（根据现有的理解）。这个类型的比例在MSK的患者中比例已经大幅降低（12%）。这个类型的人群TP53，STK11, KEAP1, KMT2D等突变的比例明显增加。幸运的是，高达38%的这部分患者获得了免疫疗法治疗，是所有五种类型中最高的。根据以前报道的数据，这个类型对免疫疗法的应答应该还不错。

展望

随着测序技术的迅速发展完善和成本的降低，我们可以快速的积累更多的临床基因突变诊断数据。收集，分析更多诊断数据与相应的临床实践来进一步指导我们对肺癌的合理用药，为更多的患者带来有效诊治手段，逐渐可行和成为趋势。比如，随着NGS测序的不断推广，包括液体活检的开始普及应用，我们发现越来越多的双靶向突变或多靶向突变。在MSK-IMPACT统计的数据中有高达27.8%的多可靶向突变病例，但没有一个患者得以用上靶向组合疗法。这些多突变可能是造成原发耐药的主要原因之一。接下来的一个机会和挑战也是如何在靶向疗法中开发组合疗法的优势。

现在，MSK-IMPACT统计的人群有37.1%的患者可以获得与之匹配的有效靶向疗法，随着更多的药物获得批准以及篮式（basket）临床试验的推出，相信更高比例的患者可以用到有效的靶向或免疫疗法。

肺癌靶向治疗的8个靶点和15种药物

一、EGFR (HER1/ERBB1)

1、易瑞沙：Gefitinib（吉非替尼）--已上市

2、特罗凯：Erlotinib（厄洛替尼）--已上市

3、凯美纳：国产药（盐酸埃克替尼）--已上市

3、泰瑞沙：Osimertinib（奥希替尼AZD9291）--已上市

4、BIBW2992：Afatinib （阿法替尼）--已上市

5、Necitumumab（耐昔妥珠单抗）--未上市

二、ALK

1、赛可瑞：Crizotinib（克唑替尼）--已上市

1、Ceritinib（赛立替尼）--未上市

2、Alectinib（艾乐替尼）--未上市

3、Brigatinib (布加替尼)--未上市

三、HER2

1、BIBW2992：Afatinib （阿法替尼）--已上市

2、赫赛汀：Trastuzumab（曲妥珠单抗）--已上市

四、MET

1、赛可瑞：Crizotinib（克唑替尼）--已上市

五、ROS1

1、赛可瑞：Crizotinib（克唑替尼）--已上市

六、BRAF

1、Dabrafenib (达拉非尼) --未上市

七、MEK

1、Trametinib (曲美替尼) --未上市

八、VEGFR2

1、Ramucirumab（雷莫芦单抗）--未上市

九、VEGF

1、安维汀：Bevacizumab（贝伐珠单抗）--已上市

来源：万邦行健国际医药