精准医疗进入大数据转化阶段，专访前FDA评审组长孙立英教授 |

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导语

随着人类基因组计划发展到个人基因组计划，测序成本正以指数级的规模在不断下降，加之中国医疗信息化建设进程的不断加快，结合BT和IT的创新性医疗健康已进入大数据时代。如何应对医疗大数据时代所带来的数据管理和解读，是新时代下的挑战，基于此，基因慧主办了《大咖论健》专栏，聚集科研、临床、产业、资本、政策等领域代表人物参与行业探讨。本期嘉宾我们邀请到了NCI大数据专家、前FDA评审组长孙立英教授，带领读者进入一个临床、大数据、新药审批等多领域跨界的精彩经历以及经验分享，欢迎留言参与讨论。

划重点

1. 临床、研究、IT和政府之间需要多重角色的跨界连接；

2. 在精准医疗的促进下，免疫药物的突破和开发会更加迅速；

3. 良性市场竞争能促进商家改进产品，加强服务，降低价格；

4. 我们在数学智能、模型智能等自动化的过程和数据分析上仍有大量工作要做；

5. 基因测序、基因药物、基因与疾病的AI过程，是中国必须走的改革创新之路。

嘉宾寄语

孙立英，医学博士，1992年出国前是心血管外科医生，副主任/副教授。出国后先后任美国军医大学（USUHS）分子生物学实验室主任/副教授，美国军医大学（USUHS）前列腺病研究中心数据库主任/副教授，美国杜克大学（Duke）前列腺中心数据库主任/教授，美国国立卫生研究院（NIH）-国家癌症所（NCI）项目主任/统计学家，美国食品药品管理局（FDA）评审组长/资深流行病学家。

目前是山西省百人计划，重庆理工大学兼职教授，第三军医大学客座教授，郑州工业应用技术学院客座教授，中美药品和医疗器械注册协会共同创始人，国际数字医学协会创始人之一，数字医学杂志编委会委员,中华创伤杂志英文版编委会委员，世界中医药学会联合会中医药数据监查工作委员会副会长，树兰医疗集团高级战略顾问。

专访内容
1. 从临床到大数据到新药审批

【基因慧】孙教授您好，您从心血管外科医⽣到NCI⼤数据专家再到FDA评审组⻓，您的跨界经历让人印象深刻，能介绍下每次职业转变的动力以及当时的经历吗？谢谢。

【孙立英】1986年我在沈阳做心血管外科医生。一个很大的困惑是，先天性心脏病人手术后，许多病人死于肺衰竭。带着这个疑问，我去了重庆，在王正国院士指导下攻读博士。三年中，跟着导师研制了系列生物激波管并研究了肺冲击伤防治，使我国成为当世第二大的原子弹冲击波生物防护研究基地，获得了国家科技进步一等奖和军队科技进步一等奖。研制了立式和卧式生物撞击机，奠定了我国最大的交通事故伤研究基地的基础，获得了军队科技进步一等奖和国家科技进步二等奖。博士毕业后被破格提升为高级职称，获政府特殊津贴等多种奖励。

【基因慧】为了解决临床上的问题您投身了科研，那此后您又是因何开始从事大数据工作的呢？

【孙立英】1992年，美国海军通过美国国家研究理事会用招标方式向全球征集能促进战场创伤愈合的方法。我提出的《用基因治疗方法促进创伤愈合》的方案中标，因此去美国军医大学(USUHS)任课题组长/实验室主任，研究基因克隆、测序、发文章、写专利, 从一名外科医生转变为分子生物学家。

1997年起，因工作需要数据库和统计，我自学了数据库设计、SAS数理统计、软件编程和网站设计，考取了美国Oracle数据库的DBA执照，业余时间执教Oracle 数据管理和SAS统计编程。1999年，在美国军医大学前列腺疾病研究中心组建前列腺癌研究的跨学科和专业团队，创建了大数据平台，采集和分析14家美军大医院的前列腺癌数据，并和美国几个知名的前列腺癌研究的院校（如霍普金斯、哈佛大学等）合作，发表了多篇前列腺癌研究的里程碑式文章。这个大数据平台，曾被美国兰德智库专访后评议为“数据量巨大准确，是临床数据库的范例”。

2004年，老板从军队退休，我们就一起到了杜克大学。再一次组建团队，创建杜克大学前列腺中心数据库和组织库平台、杜克大学前列腺中心网站。整理了杜克大学自上世纪70年代以来所有的前列腺癌患者的信息，包括数十万份前列腺癌患者血清样本、近三万余临床病例和数千例病理报告，并将这个平台与杜克大学临床中心的IT系统无缝对接，逐日更新这个大数据平台的信息。这段时间，我们和几所著名大学的前列腺癌数据库合作，发表了近百篇数理模型方面的论文，并把数理模型可视化后放在我们的网站上，供患者和医生使用。这时，我完成了从生物学家到生物信息学家的转变。

2009年，我作为统计学家，成为联邦政府雇员，在美国国立研究院（NIH）的国家癌症研究所（NCI）从事北美癌症标准指南、关键字段定义与编码、数据采集和质控等工作。这项工作做了6年，知道了美国国家癌症治理方针的形成过程、以及在管理过程和促进数据公开做出的努力，了解了世界级癌症研究的前沿项目，明白了欧美国家癌症数据系统之庞杂、真实、科学和对人类贡献之伟大。之后，我作为流行病学家，在美国食药局（FDA）任评审组长，主要是IV期临床。这期间，体验到了美国IT系统的博大精深和实用可靠，体会到了美国制药管理的科学、高效及其对人类疾病控制的巨大影响。从另一方面，真正明白了临床医生、研究人员、IT信息人员和政府官员看待世界的异同，意识到了自己兼具“运动员”和“裁判员”双重角色的责任和重担。30年海内外经历，色彩斑斓，感谢上天！

2. 免疫疗法在未来将逐渐取代传统化药

【基因慧】近期，多个免疫抑制剂药物获得了阶段性突破，有的已经获得FDA的审批，但同时默克的Keytruda临床试验却因用药组病人死亡高于对照组被叫停，您怎么看待免疫疗法的整体态势？

【孙立英】我的体会是：从药品的趋势来看，像PD-1/PD-L1、CAR-T等特异性免疫疗法的前途是非常不错的，已开始取代传统化药的市场份额，并且市场占比会越来越高。未来在基因精准医疗的促进下，免疫药物的突破和开发会更加迅速。至于被FDA叫停Keytruda的药物试验，是因用药组骨髓瘤病人死亡高于对照组，这里的原因比较复杂。可以说，以骨髓瘤作为适应症，这个药是失败的，但它此前被批准的一些传统适应症是没有任何问题的。我不觉得这件事会影响这个药本身的未来，也不会动摇整个免疫治疗在大市场中所占的份额。CAR-T这个药当初FDA的十个评审专家全票通过，是基于实验结果出色。这个通过也包含一种期望，期望药业可以在一些癌症晚期尤其是已经没有其他方法治疗的情况下有一些突破。所以这样解释，专家通过了CAR-T，是对这个药疗效出色的肯定，也包含了对这类药所代表方向的期许。

3. 肿瘤基因检测进入临床实践

【基因慧】FDA近期陆续批准了MSK、FMI的多癌种多基因检测，学者反映这是肿瘤基因检测从技术概念开始迈入临床实践的里程碑事件，您认为目前时机已经成熟了吗？

【孙立英】这得从两个方面看。第一，从现实角度看。美国批准后，中国是有希望批准的，进入临床的时间不会太长。目前中国缺少的主要是规范。不像美国，在很多年前就把规范写好了，所以美国在批准的时候并不会是一个全盘的变化。相反，我们目前在这方面的政策法规还不完善。光批准了不行，还需要有相关的法规和其他体系来支撑，这可能需要两到三年时间。第二，从科学技术的角度上。大部分疾病未来都会走这条路。例如，糖尿病要化验血糖。这化验血糖和查体温有何区别？体温高有无数原因，血糖高也有无数原因。基因检测的结果，也许就能提示血糖高的真正原因。有了基因检测结果，目前可能没有相应药物或治疗办法，但这个在未来是可以解决的。

【基因慧】有一个普遍的问题，行业内会隔一段时间拿出来讨论，同一种病人在不同检测机构的基因检测结果不同，您对这个问题怎么看？

【孙立英】 这要从几个方面看。第一，取样、样本保存、运输和操作会存在许多影响测序结果的因素。理论上，检测的基因不会变化。技术上，取决于基因检测公司的方法，要找到正确的基因上正确的突变。例如，FDA批准的项目，提供的基因突变位点，必须是癌症特异的。没特异性，一起无从谈起。

第二，如果一家的Panel获批，那么类似的Panel将来获批，也要用同样的标准，包括是基因、相应位点信息以及数据支撑。被批准的东西必须是精准的，通过了临床实验数据标准的。总之，一方面要求对每个检测方法或试剂，基于数据支撑和严格标准来审批，考察检测的特异性、准确性等。另一方面，两家基因检测机构不可能用同样的引物、同样的条件、同样的算法。要两家检测机构得到一样结果，这很不容易。最近，JAMA报道说，两家美国基因检测公司，都有FDA和CAP资质证书，但同样病人的基因检测结果有相当大的比例不一样。同样道理，FDA做审批时，要求双样本或者三样本。这种三个样本或两个样本的结果符合率，不会是百分之百，样本结果之间的偏差是必然的，只要在允许范围内。长远看，三到五年之后，基因检测一定会进到临床，做成IVD方法给临床医生或患者做诊断。那时候，不同公司，会用不同的SOP和不同引物来检测同一基因。作为FDA，只要专利上允许，当然希望多几个，形成良性市场竞争，促进商家改进产品，加强服务，降低价格，这才符合公众的利益。

4. 中国医疗人工智能尚属早期

【基因慧】从IBM Watson到Google Deep Mind，医疗人工智能今年在国内被炒的很热，同时前不久相关部门提出扼制泡沫，您认为人工智能在医疗大数据应用的哪些方面是可行的？哪些尚早？其中的逻辑是什么呢？

【孙立英】AI关乎国家未来。我非常看好医学AI研究，如数据运算、逻辑、疾病预测和预警。在铁路、矿山、高铁、互联网等数据，AI的应用也一定不凡。当然，模型计算仅仅是数学智能，还不算真正意义的人工智能，因为我们还不知道人工智能究竟是怎么产生的。我们记忆的本质、推理、思维究竟什么时候发生的？记忆的本质是什么？人类认知的边界是什么？这些东西没有搞清之前，还谈不上人工智能。人脑智能一定是涉及到人类一些特有的功能或生物特有的功能，比如认知、推理、思维、记忆和感知，这些都是非生物所没有的。所以说在没有搞清人类和生物一些基本功能之前，说人工智能，有点夸大。海外的个别研究机构，的确是研究人工智能，但现在就要把它工业化有点遥远。当然这不等于我们不发展，在数学智能、模型智能等自动化的过程上，或数据分析上我们仍有大量工作要做。

【基因慧】中国科技部在近期启动了四大人工智能平台，分别依托百度、阿里云、腾讯、科大讯飞来建设自动驾驶、城市大脑、医疗影像和智能语音四大板块，关于AI医疗影像方面，能否谈谈目前国内外的进展以及您个人的看法吗？谢谢。

【孙立英】我们要从正面去看待AI医学影像，它是世界性的难题。人类成长过程中，人脑把影像记住、分类、再记住、再分类、再标记、再识别、再认出来，这个能力帮助我们逐渐识别周围事物、性质和应用。用在医学影像上，同样是机器记住、分类、再记住、再分类、再标记、再识别、再认出来的过程。这条路很长，但不能不走，因为图片是最容易被非医学人员即IT人员所掌握的。

2017年下旬，美国NIH临床中心公开了12万份标记完整的胸部X光片，包括肺部炎症、结核、肿瘤等多种病变，供全世界做图像识别研究。相信AI未来一定会应用在医学影像自动识别上。但现实中，我们有两个问题。一，我们缺病例；二，缺人才。我们现在的病例没有标准，不能共享。对于Deep Learning(深度学习)或者完全自然语言学习，中文语言习惯上否定词太多，不易于完全识别。另外，医学术语的标准化没有完全普及，这也在阻碍着AI的发展。

【基因慧】病历的结构化及共享，需要体系上的革新和体制支持，才能成为现实。2017年底，阜外医院、复旦儿科医院、福州大学附属医院便从一开始就投入大概两千万人民币建设医院的信息化系统，其中就包含把未来新的病例放到这个信息化系统里面，这包括病例、基因组、影像以及其它一些数据。那么您认为，在这样的架构之下能否加速它的发展？那么加速之后哪方面的数据最有可能用到AI、自动化、数据模型等应用呢？哪方面的数据能更容易、更快地去推动它的应用呢？

【孙立英】从基因角度上说，基因领域在短时间内会有很多突破的可能性，竞争加剧会加速这一突破，做到人工智能自动化诊断是可能的。但光是基因本身的突破是不够的，需要上下游协同。上游是病历。我们现在的临床病历质量还不能使用循证医疗的概念或方法。通过一些结构化和自然语言学习办法，可以把旧病历和新病历整合起来，结合基因测序结果，应该有应用价值。再有就是下游。例如随访和死亡原因等关键信息。在欧美，重症疾病如癌症被诊断后，按法律，需要年年随访。他们有死亡原因鉴定体系。如重病患者死亡，医院或家庭医生会出具清楚的死亡原因诊断报告。这两个因素给基因测序和疾病AI的询证医学，提供了基础。通过检测基因可以分辨疾病，预知将来随访时的疾病进展和明辨治疗方法的优缺点。这些信息收集了以后，用于病人诊断。只要病历足够多，就可以给另外一些正在等待治疗的患者以提示或建议。

所以我们说，基因测序是走向未来的第一步。基因测序要走到中国AI的前列，要跟随一些改革。改革重点是集中与整合病历。这就是中国现在做的大数据中心（1+5+X），“1”就是一个国家数据中心，“5”就是五个国家试点，“X”就是无数个小的数据节点。改革病历系统，需要解决上面提到的两个根本问题，即重症疾病随访和建立死亡原因鉴定制度。除了这两点外，基因数据，包括影像数据也需要做相应的系统收集。为此，要首先建立信息化和标准化系统，把表型和基因型对应起来，将基因测序和该患者的病历系统整合起来，成为真正的AI，这条路会较长。还需强调的是，成就中国医疗未来的，不是一个专业，也不是一伙人，而是跨界人才将基因和临床结合起来。大家在一个大的战略框架下，将两者整合融合，促进产业发展和技术落地。

5. 中美两国的精准医疗环境差异

【基因慧】奥巴马在2015年提出精准医学后，各国陆续开展了多个大规模精准医学队列研究，特别是国内进行测序仪设备竞赛，投入近百亿元。有人认为这是给上游测序仪供应商做了嫁衣，目前转化还为时尚早。对于精准医学，美国的临床界、特别是FDA是什么态度？目前发展到那⼀阶段呢？您怎么看待精准医学的本质和未来？

【孙立英】美国的临床发展相对稳定，对任何一个新概念、新技术的提出都会比较理智的跟进。而我们的很多人是奔着经济去的，在科学意义上还没完全跟上。目的不一样，结局也不一样。中国现已有很多的基因公司，三至五年内，大部分将被兼并和退出，只有十之二三或更少的公司可以生存和壮大，这是必然的。这样的事在美国也如此，只是比例没这么大。

从临床上看，我们遇到问题后，都会寄希望于一些新技术。美国的FDA是一个相对保守的部门，这和我们国内的情况还不一样。FDA是一个部门负责了所有的事情，他要先看这事有没有科学依据，对于新技术的态度只能以科学的认知去进行推广，不会因为一些概念的热度而改变态度。这有好处，当然也造成了美国现在很多地方发展缓慢。反观国内，我们的概念非常火热，进展迅速。我现在在做药物方面的研究，在这方面体会较深。免疫疗法、大分子药物和基因药物，是人类药物史上的一场革命。这和我此前经历的很多生物领域研究都是一样的，比如自由基、甲基化等，都是从概念开始，这是事物发展的一个过程，人类就是这样的走向未来。总的来说，我是乐观的，认同基因测序、基因药物、基因与疾病的AI过程，中国必须走这条改革创新的路。

【基因慧】那最后能请您给国内企业一些意见建议吗？

【孙立英】打个比方吧，如果说今天能把临床的随访病例、死亡原因和基因测序结合起来，那我一定会为这件事买单。这是一个百年大计，而且这也只有中国能做而且能做好。欧美的体制，限制了他们不能将过多的基因测序与临床试验结合起来，很难在国家层面上进行大面积推广。这是中国的基因公司和医院得天独厚的优势。我们有一些基础上的不足，比如中国企业研发力量薄弱、测序设备等关键技术有待时日。但这不会阻止我们，我相信不远的将来，基因医院一定会是一个全新的概念。在这种医院里，基因测序结果一定会进入医院IT系统，基因一定会和专科专病结合，基因一定是医疗AI的主要变量，基因一定会与疾病的预防、诊断、治疗、药物和患者的预后息息相关！

【编者后记】感谢孙立英教授，笔者两度通过电话沟通的方式对孙教授进行了两个小时专访，从言语中我们可以感觉到孙教授对行业的热情、专业度和战略眼光。从临床到大数据到新药审批，孙教授的跨界也反映着医药行业发展的剪影。当我们在谈论基因检测、医疗人工智能、数字医疗影像、医疗信息化这些词语时，都需要回归一点，我们为医疗环境的改革，为医疗前沿技术的转化，为新兴健康产业的发展解决了哪些当前的痛点和未来的规划？这是每个科研工作者、创业者、金融、政府等决策机构需要考虑的。据基因慧统计，目前国内基因行业注册近1000家，2017年59家基因企业融资102亿元，51%集中在A轮和B轮，其中数据积累后的转化和应用是众多问题的核心。基因数据的规范化和共享是第一步，才能和医疗信息化系统、数字影像结合，降低生产成本和诊断治疗成本，才能成为医疗人工智能的粮食和入口。

来源：基因慧