再议妇科恶性肿瘤淋巴结切除适应证与争议

纳兰烙烙

作者：谢幸、沈源明，浙江大学医学院附属妇产科医院肿瘤科

区域淋巴结切除作为实体瘤手术的组成部分，历史久远，但也争议不断。争议之点无外乎做与不做？孰大孰小？妇科恶性肿瘤起源于女性生殖器官，组织类型繁多，解剖部位各异，各类肿瘤淋巴结切除的适应证自然不同。随着对各类肿瘤生物学行为和淋巴系统生理功能认识的不断深入，重新审视淋巴结切除的初衷和适应证，对弥合分歧、指导临床实践应有所裨益。

1恶性肿瘤区域淋巴结切除的初衷与历史

人类最早认识淋巴系统在恶性肿瘤转移过程中的作用，并将区域淋巴结切除作为恶性肿瘤手术的一部分始于16世纪对乳腺癌的研究。1575年Ambrose Pare最早将腋窝淋巴结与乳腺癌转移相联系。16世纪末Hilden首次提出采用全乳和腋窝淋巴结切除治疗乳腺癌。1891年Halsted根据临床观察和病理解剖学研究，提出了“区域淋巴优势”理论（regionallymphatic-dominant theory），认为乳腺癌的发展规律是“机械式”的，先有区域淋巴转移，再有血行转移；且淋巴转移是肿瘤扩散的主要途径，切除区域淋巴结可阻断乳腺癌扩散的路径。基于这一理论，Halsted提出乳腺癌手术应包括整个乳房、胸大肌、胸小肌、腋窝及锁骨下淋巴结的整块切除。“Halsted术式”的应用使得乳腺癌的5年存活率由过去的10%~20%提高到40%~50%。1895年，被誉为“淋巴切除术之父”的法国医师EmilRies基于“区域淋巴优势”理论，进一步提出“恶性肿瘤手术不仅要切除肿瘤淋巴引流区域内的淋巴结组织，而且应在镜下检查是否被肿瘤累及”。1908年Moynihan提出“恶性肿瘤的外科手术不仅是病变器官的切除，更是淋巴系统的解剖”。由此，区域淋巴结切除逐渐成为实体瘤手术必不可少的组成部分。

妇科恶性肿瘤的区域淋巴结切除最早始于宫颈癌手术的盆腔淋巴结切除。1897年“淋巴切除术之父”EmilRies首次在2例宫颈癌患者中实施了扩大的子宫切除+盆腔淋巴结切除术，为真正意义上的妇科肿瘤根治性手术奠定了基础。之后，EmilRies术式不断被丰富和完善。1912年，奥地利医师Wertheim首创根治性子宫切除加盆腔淋巴结切除术，Wertheim手术成为了ⅠB~ⅡA期宫颈癌的标准术式。而今，受“区域淋巴优势”理论的驱使，区域淋巴结切除术已被引入了几乎所有的妇科恶性肿瘤治疗领域。
肿瘤生物学和免疫学的进展，促使人们重新审视Halsted“区域淋巴优势”理论，并对肿瘤区域淋巴结切除术提出质疑：（1）“肿瘤生物学行为决定论”认为，原发肿瘤自身特有的生物学特点决定了肿瘤转移的方式和预后，区域淋巴结切除虽然有助于准确分期并阻断局部淋巴转移，但并不一定提高肿瘤患者的总体生存率。（2）淋巴转移不一定是所有实体瘤的优势转移方式。（3）淋巴系统是一个复杂的网状结构，肿瘤的淋巴转移存在“跳跃式”转移。（4）淋巴结是免疫器官，区域淋巴结的切除必然削弱机体的抗肿瘤免疫。事实上，并非所有实体瘤手术均需切除淋巴结，各种实体瘤手术应该有各自的淋巴结切除术适应证。

2妇科恶性肿瘤区域淋巴结切除的决定因素

决定某种实体瘤手术是否需要行淋巴结切除的主要依据有如下几点。

2.1    肿瘤转移方式    即该肿瘤的转移方式是否以淋巴转移为主，且转移路径是否为“机械式”。以宫颈癌为例，腹膜后淋巴结转移是其播散的主要途径，且其转移具有渐进性、阶梯式的特点，即转移路径沿宫颈旁、闭孔、髂内、髂外、髂总、骶前等区域淋巴结走行，腹主动脉旁淋巴结转移通常都发生在盆腔淋巴结转移之后，发生“跳跃式”转移率<1%，锁骨上淋巴结、腋窝及肠系膜淋巴结转移仅发生于肿瘤晚期。因此，对早期宫颈癌（ⅠA2~ⅡA期）实施盆腔淋巴结切除术几无争议。相反，子宫肉瘤以血行转移为主，最常见的转移部位是肺，其次是腹膜、骨、肝，虽然存在淋巴结转移，仍不建议常规实施淋巴结切除术。

2.2    淋巴转移率    一般认为，淋巴转移率高者，需要淋巴结切除，反之无需切除。肿瘤的淋巴转移发生于特定阶段，并依期别而递增，故仅对发展至一定阶段的肿瘤行淋巴结切除。如宫颈癌ⅠB和ⅡA期的盆腔淋巴结转移率分别为11.5%~21.7%和10.0%~26.7%，需要行盆腔淋巴结切除，而ⅠA1期、无脉管侵犯者的淋巴转移率不足1%，故不建议行盆腔淋巴结切除。又如Ⅰ期子宫内膜样腺癌，若为高中分化、浅肌层侵犯、肿瘤直径<2 cm者，发生淋巴结转移的风险低于2.5%~4%，可以不考虑淋巴结切除，而超过这些范围的Ⅰ期子宫内膜癌则需淋巴结切除。

2.3    淋巴转移对预后的影响    虽然各类肿瘤均有不同程度的淋巴转移，但对预后影响并不相同。如淋巴转移是宫颈癌、外阴癌最重要的预后因素之一，因此区域淋巴结切除术是其标准术式。对同一肿瘤在发展的不同阶段，淋巴转移对预后的影响也会发生变化，如淋巴转移可发生于早期卵巢癌并影响预后，需要实施淋巴结切除而明确转移与否，从而指导后续治疗；而晚期卵巢癌，虽然淋巴转移率高达40%~73.7%，但淋巴转移对卵巢癌预后的影响已不及腹腔转移，2013年FIGO分期也因此将单纯后腹膜淋巴转移者由原先的ⅢC期改为ⅢA1期。因此，对晚期卵巢癌是否行后腹膜淋巴结切除迄今尚有争议。

2.4    淋巴结切除术对预后的影响    临床Ⅰ期子宫内膜癌发生盆腔淋巴转移总的风险率约9%，因此，曾经提出对所有临床Ⅰ期者常规实施淋巴结切除。但来自随机对照研究的资料显示，淋巴结切除与否不是Ⅰ期子宫内膜癌的独立预后影响因素，淋巴结切除只为是否行后续治疗提供指引，从而不再建议临床Ⅰ期子宫内膜癌常规行淋巴结切除。再如晚期卵巢癌，Pereira等对美国Mayo Clinic在1996—2000年间所有实施腹主动脉旁及盆腔淋巴结切除术且有淋巴结阳性的120例晚期卵巢癌的预后分析显示，系统性淋巴结切除有利于延长总生存期。但也有临床随机对照研究显示，系统性淋巴结切除术只延长ⅢC期卵巢癌患者的无进展生存期，但并不改变总体生存期，对晚期卵巢癌行后腹膜淋巴结切除值得商榷。目前有关晚期卵巢癌系统性腹膜后淋巴结切除术的多中心随机对照研究（德国的LION试验和法国的CARAC0试验）正在进行中，我们期待结果的报道。事实上，对淋巴结切除术本身治疗价值的评判非常困难，因为从伦理学角度而言，对所有淋巴结阳性者都应实施后续治疗，而后续治疗会掩盖手术本身的治疗价值。

如果单从诊断价值考虑，淋巴结切除只是评估淋巴结状态的一种方法。淋巴结评估包括术前、术中和术后评估：术前主要是影像学评估，术后是病理评估，而术中评估包括淋巴结触摸（palpation）、淋巴结活检（biopsy）、淋巴结取样术（sampling）、选择性淋巴结切除（selected lymphadenectomy）和系统性淋巴结切除（comprehensivelymphadenectomy）等几个水平，其中以后者最为准确。前哨淋巴结绘图（sentinel lymphnode mapping）是一种折中的评估手段，其理论依据是：若前哨淋巴结未发生转移，则其他区域淋巴结也不会发生转移。通过前哨淋巴结的识别和活检来评估区域淋巴结状态，可使无淋巴转移者免受淋巴结的系统切除。该技术已在宫颈癌、子宫内膜癌等获得推荐，正在推广应用。但其安全性受两个因素的制约：一是用前哨淋巴结状态预测区域淋巴结转移的准确性，二是术中冰冻切片病理诊断的可靠性。

3妇科恶性肿瘤区域淋巴结切除的利弊权衡

如上所述，决定某一肿瘤淋巴结切除与否主要依据该肿瘤的生物学行为和手术是否获益两个方面，其中手术对预后的影响（包括指导后续治疗）是终极的评价标准。但与此同时，还必须考虑淋巴结切除术本身带来的负面结局。

首先，淋巴结为外周免疫器官，位于淋巴管行进途中，主要功能是滤过淋巴液和产生免疫细胞，参与机体的免疫反应。肿瘤引流淋巴结（tumor-draining lymph node，TDLN）指肿瘤细胞沿淋巴管所能到达的淋巴结。现代免疫学证实，肿瘤引流淋巴结参与了机体抗肿瘤免疫的全部环节，包括非特异性细胞杀伤和炎症反应与特异性细胞免疫和体液免疫。切除区域淋巴结，虽然阻断了肿瘤转移的路径之一，但也削弱了机体的抗肿瘤免疫。另外，随着免疫学的进展，肿瘤免疫治疗必将成为肿瘤治疗的重要手段。肿瘤免疫治疗（尤其主动免疫治疗）需要免疫器官的结构完整与功能正常。正常器官的功能保护已是现代肿瘤手术的一个趋势，免疫器官的功能保护应当不是例外。

其次，虽然各种妇科肿瘤的淋巴结切除术已非常成熟，但手术并发症还是客观存在，不容忽视。如系统性腹主动脉旁及盆腔淋巴结术后盆腔淋巴囊肿发生率为4.3%~48% ，其中部分还伴发盆腔感染、毗邻组织器官压迫、疼痛及下肢水肿等。国外有学者对427例ⅢB~Ⅳ期卵巢癌患者随机分为实施系统性腹主动脉旁及盆腔淋巴结切除术216例和仅行肿大淋巴结切除术211例两组，结果前者的手术时间及输血、围手术期并发症（包括血管损伤、小肠梗阻、术后淋巴囊肿、深静脉血栓、下肢水肿）的发生率均显著高于后者。减少手术并发症显然有助于改善患者的生存质量、有利于后续治疗的实施。

综上所述，对于大多数以淋巴为主要转移途径的妇科恶性肿瘤，区域淋巴结切除可准确评估肿瘤进程并指导后续治疗、阻断肿瘤扩散路径并切除潜在的转移病灶，至少目前具有不可替代性，但手术本身也可带来负面结局。一个理想的淋巴结切除术适应证应兼具最大的生存获益和最小的手术创伤，但由于对肿瘤生物学行为的认识有限，部分临床评价指标难以获取，某个肿瘤的理想适应证的制定只能是渐进式的。不断认识妇科恶性肿瘤各自的生物学特征，权衡淋巴结切除的利弊，为其制定一个适宜的淋巴结切除术，仍然是我们继续要做的重要工作。

参考文献略。

作者：谢幸，沈源明等，再议妇科恶性肿瘤淋巴结切除适应证与争议[J].中国实用妇科与产科杂志,2017，33（12）：1217-1219.

来源：医脉通