解码癌症：精准医疗时代带来的新希望

纳兰烙烙

自科学家们在1999年开始解码人类基因组以来，医生已经预测出“精准医疗”的时代。在那时，患者会被匹配上以驱动其疾病的特异性基因为靶向的药物。现在，距基因组项目宣布完成已有14年，有一部分的科学家们表示...

自科学家们在1999年开始解码人类基因组以来，医生已经预测出“精准医疗”的时代。在那时，患者会被匹配上以驱动其疾病的特异性基因为靶向的药物。

现在，距基因组项目宣布完成已有14年，有一部分的科学家们表示精准医疗的时代已经来临。新一代的靶向药物正在出现，并且他们认为以化疗为主的癌症治疗即将被取代，数百万患者将被免于忍受残酷的治疗。

这一转变的关键在于科学家们了解到肿瘤的分子特征，例如基因印迹，这比知晓肿瘤的来源更加关键。在抗争癌症的下一个阶段，生物学会取代解剖学，成为杀手锏。

今年5月，默沙东公司的免疫药物Keytruda就获得了美国FDA批准，作为首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法。只要癌症患者符合基因要求，就可以使用这类药物。

第二个广谱抗癌药预期将在2018年初发布，生物医药公司Loxo Oncology的试验性药物larotrectinib（LOXO-101）靶向于某一罕见但可能发生在所有肿瘤类型的基因缺陷（TRK融合），有望获得FDA的批准。

精准医疗不应与具有未来色彩的“个性化医疗”混淆，虽然这两个词总是被相互替代使用。后者的意思是为单独的患者专门制造的定制药物，如诺华的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T），在实验室里重新设计患者的细胞，赋予它们攻击肿瘤的能力。

相反地，精准医疗指的是连续获取肿瘤信息，以期待它们是否会某一特定治疗产生应答。这些药物可以是还在临床试验的实验性治疗，但也有可能是一个已经上市的药物，或者甚至是针对于另一种完全不同的癌症类型而开发的旧药。

通过以下四个发展阶段方面可以将精准医疗从令人激动但尚处于研究初期的领域转变成为一种标准实践。

诊断学——确定肿瘤

起初，科学家们都是直接通过显微镜对肿瘤进行分类。细胞有多大？细胞核比上细胞其它部分的相对大小是多少？对于这类问题的回答常被用来决定患者的治疗方案。

但医生和政府部门都认为分子检测将会变得越来越普及，因为基因测序价格的下滑以及有更多的医药公司正在开发针对特定突变的靶向药物。现在，分子检测在肺癌和乳腺癌诊断中已经越来越常见，但按部就班的过程会占用大量时间，在此期间患者可接受其它的替代治疗。

下一代序列检测可为单个的肿瘤组织样本筛选出数百个致癌基因，能在确诊后不久为医生提供综合性的基因图谱。如果肿瘤学家发现了特定突变，他们会将患者与专门为解决这类癌症而开发的药物进行匹配，或是确保他们能够参与到试验性药物的临床试验中去。

分子诊断公司Foundation Medicine，已经开发出一个较广大的检测平台，可以筛查342个致癌基因，这项检测正在等待FDA的批准。

液体活检——定位“转换形态”的癌症

如果说下一代测序诊断能为患者的肿瘤提供一个全面的快照，但它却未能解决对抗这一疾病的主要障碍之一：肿瘤因会出现形态转化而臭名昭著，悄悄地产生耐药性并且会以猛烈的攻势再度归来。

确诊不久之后提供的基因图谱——无论是有多么详细——都有可能在几个月时间里变得不那么准确。若等到复发性癌症表现出症状，往往为时已晚。

定期重复进行筛查检测不仅会产生不必要的费用，同时由于为了能获得新鲜的组织样本，患者必须接受无数次的活检，这样的做法并不实际。

一类被称为液体活检的血液检查是一种正在兴起的解决方案，它可以检测血液中游离的循环肿瘤DNA（ctDNA）碎片。“根据我们现在所了解到的，癌症细胞会不停地发生凋亡，”辉瑞免疫-肿瘤部门的主管Chris Boshoff说道，“当细胞死亡时，DNA碎片会脱落进入到循环系统，所以你可以在外周血液中找到它们，即使只有1%或更少。如果真的发生有突变，你就可以检测得到。”

辉瑞最近宣布其将与世界领先的液体活检公司Guardant Health建立合作关系。Guardant也已经与其它大型的制药公司，如默克和阿斯利康签署合同，这些公司打算在自家的临床试验中使用这一活检技术。

靶向药物——聚焦突变

如果精密的基因检测技术变得更加普遍，那么这预示着我们将要迎来超-靶向药物的时代。

例如，由Loxo Oncology公司开发的试验性药物Larotrectinib，已经吸引了肿瘤学家甚至是华尔街的目光。该药物适用于肿瘤中有TRK基因突变的患者。这类突变非常罕见——据统计，其发病率只有不到0.5%——但可能发生在所有肿瘤类型中，无论肿瘤的来源。

超靶向性大大提高了这个药物的有效性，带了前所未有的临床结果。在最新公布的临床试验中，76%的患者的肿瘤有所缩小或生长被阻断。这使得该药有望按计划在明年获得FDA的批准。一旦获批，Larotrectinib将成为首批不受肿瘤来源要求的“广谱性”抗癌药物之一。

但精准医疗不仅仅是针对于新药：更有助于确定最有可能针对治疗药物产生应答的患者群体。一项招募有300多名癌症患者的ASCO试验，计划使用一种已获批用于某适应症的抗癌药物去治疗罹患其它癌症的患者，如果他们的体内携带有可能对该治疗应答的生物标志物。例如，罗氏的赫塞汀（Herceptin）自1998年以来就被用于治疗HER2基因异常的乳腺癌患者，但尚未批准可用于其它类型的癌症患者，即使他们携带有相同的基因突变。

数据挖掘——创建癌症数据库

肿瘤的遗传特性比肿瘤来源更为重要的这一理论表明必须对肿瘤领域进行彻底革新，在此之前，科学家们对癌症的研究和治疗都是依照肿瘤的初始位置而展开的。

但某些肿瘤学家和政府部门则认为离这一天的到来还有很长的路要走：药物治疗只是解决癌症的其中一种方式，仍然有理由研究肿瘤位置。“我们一直以来都是基于解剖学的方法来思考癌症，我们是从什么时候开始从生物学的角度来看待癌症的呢？”艾伯维肿瘤研究部门的副总裁Gary Gordon说到。“说到革新，我们不可能把全国所有的癌症中心都进行整顿，把写有“乳腺癌诊所”的提示牌拿下来，换成‘“HER2诊所”，这并不是一种明智的方法。”

这对那些并非专攻人类基因组学的肿瘤学家来说也十分困难，如果让诸如Larotrectinib的靶向药物去取代目前使用相对较少的重磅药物，就很难从中选择出合理的治疗方式。

某些大型的癌症治疗中心会定期举办一些研讨会，让来自不同专科的肿瘤学家互相讨论，了解自身专业领域以外的信息。也许一名对HER2基因异常十分熟悉的乳腺癌医生能为另一名对HER2并不了解的前列腺癌医生带来些启示。

但有人相信科技也能发挥作用。下一代测序的巨头公司如Foundation Medicine和ThermoFisher正在开发一类癌症数据库，以患者的检查结果为例，可自动匹配出一系列可供选择的方法，从现有的药物再到有资格参与的临床试验。

“只是简单地进行检查是不够的，”Foundation Medicine的首席医疗官Vince Miller表示。“由于有时候医生并不了解所有的临床试验，我们已经开发了许多决定支持工具来解决这些障碍。”

信息来源：https://www.ft.com/content/9e02a064-a9d1-11e7-93c5-648314d2c72c