【P4 2024】临床科研/转化专场首日盛况实录-第八届精准医疗大会

肝胆肿瘤规范化多学科综合诊疗的全程式管理使更多患者获益，在系统治疗药物进展的基础上，转化治疗的开展使更多患者有机会接受根治性治疗。转化治疗可以分为两个方面：肿瘤学意义上的转化和外科学意义上的转化。转化治疗方案目前多数为系统联合局部治疗方案。靶免联合系统治疗对于提高晚期肿瘤病人预后有很大意义。存在高危复发因素的HCC患者术后积极辅助治疗可以改善预后。

几个挑战和思考点，包括如何精准识别可能获益人群，如何进一步提高疗效、何种联合治疗方案最佳，以及如何判断完全缓解（CR），完全缓解后如何选择后续治疗方案，如何预测和应对免疫治疗后的超级进展等。在临床和基础研究中，贾户亮主任讨论了一些生物标志物，以便最佳识别对治疗响应的个体。他指出了PD-1表达、TMB、MSI、免疫微环境中的一些潜在标志物，并表示目前尚无一个标志物能够准确预测免疫治疗的疗效。最后他呼吁基于单细胞/多组学的免疫分析以及研究肠道/瘤内微生物，肿瘤微环境或许在免疫评估中找到更多免疫标志物。

贾户亮主任还提出肝癌患者在慢性肝病和肿瘤双重作用下导至肝癌特有的免疫抑制微环境，建议分析肿瘤TAMs和Treg作为新的靶点进行研究。他还探讨了CSF-1在微环境中的重要性，研究中CSF-1抑制可以平衡免疫微环境中Th1/Th2失衡，增加PD-L1抗体的疗效；同时也讨论了PD-1单抗和干扰素联合应用的各种研究。贾户亮主任还提及了对于CR的判断，以及后续治疗选择的挑战，提倡需要更多的临床研究将这些方法应用到实践中。

乳腺癌诊疗中ctDNA-MRD检测的应用

孟医生在会议上分享了关于乳腺癌的发病率逐年上升以及其强大的异质性。她强调了早期乳腺癌患者术后1-3年内复发风险较高的问题，并介绍MRD微小残留病灶、分子残留病灶对疾病监测有一定价值。孟医生指出MRD与常规ctDNA检测不同，检测ctDNA可应用于不同肿瘤诊疗场景，因此从产品设计、检测技术、生信技术来说对其有更高要求。另外也介绍了血浆独行与肿瘤先验对应通过固定panel检测和定制化panel检测突变，表示其各有利弊。她还分享了ctDNA在早期乳腺癌研究中的进展，强调了ctDNA阳性提示存在MRD和较差预后的重要性。

此外，孟医生提到了ctCNA在不同类型乳腺癌预后和复发监测中的应用，以及治疗早期ctDNA变化较其他免疫治疗更为显著的优势。她分享了对HR阳性、HER2阴性乳腺癌辅助治疗晚期复发检测的MRD应用，强调了追踪治疗期间ctDNA动态变化与结局相关的重要性。她还提到ctDNA在早期治疗中作为更具信息性和普适性的治疗标志物，可以帮助预测治疗效果和复发转移风险。

最后，孟医生总结了MRD作为治疗或治疗后识别影像学不可见但分子检测可识别的残留病变，引起了广泛的关注。她指出通过ctDNA阳性预测MRD可准确预测复发风险，并强调动态监测的重要性。强调了ctDNA作为精准临床指标的最大化价值，可以提前预测分子级别的复发，为临床决策提供更多参考依据。

肺癌生物标志物现状与进展

苏春霞主任课题组在会议中指出免疫治疗已经成为非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的主要手段，目前寻找生物标志物以筛选适合免疫治疗的患者仍然是NSCLC研究的重点。目前生物标志物检测在临床中的应用较以前有所提升，但仍然未尽人意。全球生物标志物检测调查报告显示成本是接受检测的首要障碍，因此加强政府及商业保险资金支持是未来需要努力的方向。苏主任课题组分别从肿瘤细胞、肿瘤微环境、循环指标及其他因素四方面分享了免疫治疗biomarker的研究进展，包括PD-L1>=50%对一线免疫维持治疗疗效的预测，基于RNA-seq的免疫微环境亚型，LILRB2+单核细胞亚群，cfDNA及肠道菌群等对免疫治疗联系的预测，也提到了机器学习模型在免疫治疗生物标志物探索中的重要应用。

此外，苏主任课题组还分享了团队在免疫治疗biomarker方面的一些研究，他们利用K-cell RNA检测技术、全光谱流式细胞术、NGS技术等分别从肿瘤组织、外周血免疫细胞、ctDNA等层面挖掘了一些新的免疫治疗相关生物标志物。她还详细分享了团队开展的一些IIT研究，包括探索卡度尼利单抗联合化疗在PD-L1阴性人群中疗效的研究，以及探索信迪利单抗联合化疗在广泛期小细胞肺癌中疗效的研究等。

最后，苏主任课题组强调了以标志物为研究出发点进行临床研究是以患者为中心的研究方向，并对未来的展望表示希望通过Biomarker-based的免疫治疗临床进一步优化免疫治疗效果。

多组学助力免疫衰老研究

武医生指出了免疫衰老是一个重要的健康和社会问题，随着老龄社会的到来，慢性疾病和老年疾病也愈发普遍。免疫衰老会导至机体释放炎症因子，引发慢性炎症相关性疾病，并驱动组织器官乃至整个个体的衰老过程。因此，将免疫细胞作为抗衰老药物的靶点具有潜在的抑制多种老年疾病的可能性。免疫衰老主要表现为免疫缺陷和慢性炎症，通过定义衰老标志物来理解衰老机制和研发干预措施至关重要。

在临床条件下，通过ML算法量化CD8+T细胞的衰老程度，研究发现病毒感染可能会加速细胞生物学衰老。通过建立免疫年龄的多维纵向监测，可以建立具有临床意义的指标，例如弗莱明汉心脏研究已经能够预测超过已知全因死亡风险因素之外的死亡风险。

这些研究提出了许多科学问题，如表观遗传特征是否是衰老的原因还是结果，以及如何通过找到靶点并验证它们在动物研究中的有效性，进而将其应用于临床。

武医生在最后展望未来，希望衰老研究可以有更多干预措施用于预防，而不仅仅限于甲基化网络的研究。通过不断深入的探讨和研究，我们可以更好地了解衰老的机制，并为延缓衰老和提高老年生活质量提供更有效的方法。

多组学后时代验证工作

侯主任课题组提出问题，1、如何实现预防、诊断、治疗和预后标志物的临床转化？2、病理医生如何结合专业知识助力生物标志物的临床转化？

侯主任课题组在介绍中提到了两个重要的组织平台，即组织芯库平台和类器官库技术平台。

首先，侯主任课题组介绍了组织芯片技术的探索历程，最终实现了组织芯片的高产和量产。通过分析组织芯库的规划，提出了其四大应用方向，包括临床实践应用、普通研究应用、抗体开发应用和高层次的应用。课题组还介绍了Yx系列和Fx系列在鉴别与组织开发、产品研发方面的应用，并成功研发出抗体序列鉴定并实现了临床应用。

另外，类器官库平台的结构和功能应用于发育模型、疾病模型、再生医学、精准医疗以及新药开发等领域。目前，病理科已建立了完善的类器官平台，筛选敏感药物组合，使患者获益。

课题组举例，利用量产组织芯片的Y4验证之路。通过对比Y4、Arg-1和Hep Par-1对HCC的诊断价值，发现联合检测有一定的协同作用。研究表明Y4分子有望成为常规病理实践中诊断或鉴别诊断肝细胞癌有效的标志物，特别是对于低分化肝细胞癌。

最后侯主任课题组对于后续的专利许可、转化和产品管线推广应用以及培育青年人才等，也进行了相应的规划介绍。

超多重血浆蛋白组学：从生物标志物发现到临床诊断

在会议中，吴总分享了关于蛋白靶点和数量对人类健康以及药物治疗的重要性，提出了现代社会中蛋白组学在弥补缺失的中心法则角色。吴总重点介绍了高通量质谱蛋白组学在商业化领域的发展，以赛默飞为例，展示了该公司推出的Orbitrap Astral直接将蛋白组学带入高通量时代，并不断扩展其应用范围。

此外，吴总介绍了大队列血浆蛋白组的现状和挑战，重点介绍了国外蛋白组学专家如Jennifer Van Eyk在血浆蛋白标志物发现和验证的研究成果。吴总着重讲解了全流程的肽段筛选流程，以及如何利用蛋白组学进行不同疾病的筛查和分类。吴总还介绍了蛋白组学在工业界的应用，以及两个公司InterVenn即将发布基于蛋白组学的结卵巢癌早诊产品和C2N Diagnostics在阿兹海默患者招募中的应用案例。

在公司方面，吴总详细介绍了珞米建立的高通量超多重蛋白组平台Proteonao™，旨在成为蛋白组学领域的领导者，涵盖蛋白组工具平台、蛋白组数据科学服务和蛋白组转化医学三大业务板块。

最后，他分享了关于蛋白组标志物的发现和验证全过程，并介绍了珞米生命科技正在开展的转化项目，如糖尿病肾病、阿尔兹海默症等。吴总还分享了走向制药和临床面临的挑战，及自动化流程在研究领域中的重要性，并强调了这些研究需要时间来验证和发展。

细胞外囊泡标志物多组学解析与转化研究

钱院长首先详细介绍了精准医疗与液体活检技术的重要性，指出随着基因组测序技术和生物信息学以及大数据领域的相互交叉，液体活检技术成为当前研究的热点。他提到细胞外囊泡作为当前研究的热门话题之一，其无处不在，功能强大，通过膜融合、吞噬、大胞饮，内吞等多种方式进入靶细胞，发挥生物学作用。钱院长还介绍细胞外囊泡的定义，及其包括外泌体、迁移体和凋亡小体，界限以200nm为界限分为小细胞囊泡和大细胞囊泡。

钱院长进一步介绍了国际细胞外囊泡协会ISEV对囊泡研究的指南，并强调了囊泡作为新一代药物递送平台和工程化囊泡的重要性。在多组学在囊泡研究中发挥的作用方面，钱教授提到了基因组学、蛋白组学等技术在此领域的应用，以及液体活检技术在体外诊断中的重要性。通过质谱分析解析囊泡中的蛋白标志物对肿瘤诊断及分类具有重要意义，同时还探讨了肿瘤细胞外囊泡在肿瘤相关过程中的作用。

在最后一部分中，钱院长分享了他们团队在囊泡标志物研究领域取得的成果，包括利用工程化sEV进行胃癌可视化研究、以及关于circRNAs与胃癌的研究，还分享了血浆外泌体circRNA芯片测序的研究，并探讨了如何在胃癌中发挥作用。

最后，钱院长表达了对团队成员以及自然基金项目的感激之情，并分享了他们获得的科学技术奖、发明专利证书以及主编书籍出版的喜悦。

大队列定量代谢组学与精准医学

唐教授课题组提到了脂蛋白是循环系统中脂质存在、转运以及代谢的载体。脂蛋白代谢与多种疾病密切相关，脂蛋白亚类颗粒及其组分能够更精准地预警疾病。因此对脂蛋白亚类及其组分进行定量分析的需求尤为重要。传统方法如超速离心、凝胶电泳、凝胶色谱等存在局限性，而核磁共振(NMR)技术可快速无损地定量脂蛋白亚类及其组分。唐教授课题组发展的NMR定量代谢组学分析技术，可在10分钟内定量 300个脂蛋白亚类及其组分和 50 余个小分子代谢物。该技术具有优异的长期稳定性和定量准确性，适用于大规模人群代谢组学研究。

唐教授课题组分享上述NMR定量代谢组学技术用于多个大型队列人群研究，揭示了代谢功能障碍可能是PNPLA3/TM6SF2突变参与肝脂肪变性发展的先决条件，脂蛋白VLDL1亚类与高遗传易感性MASLD患者的肝病特异死亡风险增加相关；基于代谢组学建立的肌少症特征评分可识别具有更高颈动脉粥样硬化斑块和肝纤维化风险的肌少症瘦型MASLD患者，MASH预测评分可准确识别MASH风险和预测MASLD相关死亡风险；揭示了循环代谢物介导心血管健康指标与认知功能下降的关联；发现了与衰弱严重程度和COVID-19严重程度相关的特征代谢物。

综上，唐教授课题组发展了一种适用于大队列研究的定量代谢组学技术，并建立了多个代谢组学衍生的疾病预测评分模型，有助于多种疾病的个体化危险分层和预测临床预后等，还揭示了多种疾病相关的生化基础。

最后，唐教授课题组致谢了各位合作团队、学院以及研究平台的支持。

单细胞与空间多组学技术在前列腺癌和煤尘肺中的应用

王教授首先通过引出前列腺癌在所有男性患者中新发病例位居第二，指出其发生率逐步增加，逐渐探讨前列腺癌其复杂的发病机制，与种族、恶性程度的个体差异、雄激素依赖性的动态变化、组织内部的异质性相关。分享了前列腺癌微环境的异质性形成和作用，通过ScRNA-Seq测序分析了前列腺癌肿瘤细胞和微环境的情况，并进一步进行了研究PSA中CD8+T细胞与C4-2B肿瘤细胞分泌的外泌体共同培养实验。

为了优化实验设计，王教授利用单细胞空间转录组测序研究前列腺微环境，将微环境细胞划分为9个细胞亚群，并发现KLK12在CRPC中高表达。时序分析显示上皮细胞表现出进化特征，从正常上皮细胞到CRPC的演变过程。

结果总结显示，前列腺癌细胞的第10和第12亚群可能与前列腺癌进展相关。CD8T细胞在Pca中可能处于被抑制状态，但C发现存在杀伤能力的CD8+CXCR6+效应T细胞，并确定其与肿瘤恶性程度负相关。空间转录组分析显示T细胞的空间定位。分享了Fibroblast亚群区分和功能注释，FAD+Fibroblast通过分泌CXCL12和TGF-β，调整微环境中Tregs的分化，具有潜在的免疫调节功能。

王教授在此感谢各位研究团队的辛勤工作和宝贵贡献，为科学研究领域带来了许多创新和进步。

王教授还表明，成纤维细胞亚群显示出病人特征，与上皮细胞及巨噬细胞存在明显的细胞互相通讯，通过分泌CXCL12和TGF-β调整微环境中Tregs的分化，具有潜在的免疫调节功能。

最后，王教授分享了单细胞联合空间多组学技术在尘肺进展的研究中的应用，展示了维生素D潜在替代疗法的研究成果，并感谢各位研究团队和健康教育部的支持。

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