体外诊断试剂的监督管理研究（上）

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随着医疗技术水平提高和临床诊断的需要，体外 诊断试剂已经直接关系到对疾病性质的定位、病情程 度的把握、治疗方法的选择及治疗愈后的判断，因此 规范体外诊断试剂的管理，已经成为保障医疗安全有 效的重要问题。体外诊断试剂由于种类复杂，既有化 学试剂、生化试剂和生物制品，又有细胞类制剂、基 因类产品等，在行政管理上体外诊断试剂也横跨药品 和医疗器械两个行业，这种状况对其生产、流通和使 用的监督管理工作增加了难度。目前，我国有关体外 诊断试剂监督管理的政策法规还在建立和完善中，即 使有相关的政策法规，其实施也只是刚刚起步，如何 做好体外诊断试剂的监管工作还有许多事要在今后的 实践中不断探索、不断改进。

本文主要想通过对 FDA和我国目前对体外诊断试剂的定义、分类、上市前的审批、生产、经营、使 用情况的介绍，探讨体外诊断试剂的监督管理工作。

1 FDA对体外诊断试剂的基本管理模式1．1体外诊断产品 (器械)的定义

FDA对体外诊断产品的定义是：体外诊断产品是 指对人体样品进行收集、制备和对样品进行检测的试剂、仪器和系统，通过它们对疾病或人体其它状态， 包括人体健康状况进行的诊断，为治愈、减轻、治疗、预防疾病及其并发症提供信息。从定义可以看出，在 美国体外诊断试剂是体外诊断产品中的一种。

要特别指出的是，体外诊断产品是符合联邦食 品、药品、化妆品法令210(h)条定义的医疗器械，包 括满足公共医疗卫生服务法令 35 1条规定的生物制品。与其它医疗器械一样，体外诊断产品需要接受上 市前后的控制。同时，体外诊断产品还要遵循1988年颁布的检验科修正法令。

1．2体外诊断试剂的分类

在美国，由于体外诊断试剂是属于体外诊断器械 的一种，因此体外诊断试剂遵循体外诊断器械的分类 原则，即也包括 I、II、III三种类别。根据试剂的用 途和性质的不同，体外诊断试剂中尚存在 “通用试剂”和 “专用分析试剂”的区别。

1．2．1通用试剂(GPR,)

通用试剂主要是普通实验室使用的化学试剂，用 于收集、准备、检测人体样品，供临床诊断用。这类 试剂除非有特定的诊断用途，否则产品上通常不贴详 细的标识。产品的组成可以是某种物质，也可以由多 种物质混合而成。当通用试剂与某种专用分析试剂或 其它某种通用试剂结合使用时，它可视为体外诊断检 测过程或系统的一部分。通用试剂包括细胞保存液、 脱钙试剂、定色剂和粘合剂、组织处理试剂、等渗溶 液以及pH缓冲液等。个别化学物质或配基的检测试 剂也是通用试剂(比如TAQ聚合酶、酶免分析底物)。

通用试剂在 FDA按 I类管理，通常可以豁免 510(k)。如果没有无菌要求，可以豁免GMP。 1．2．2专用分析试剂(ASR,

专用分析试剂是指与抗体(包括单可隆抗体和多可隆抗体)、特异性受体蛋白、配体、核酸序列等相 关的试剂，它通过专一性结合或者与样品中的物质发生化学反应，用于鉴别诊断，或者对生物样品中的特 定物质或配基进行定量检测。

专用分析试剂的分类：

用于血液分析的专用分析试剂属II类器械 (如细胞巨化病毒血清检测试剂)；

在对某些传’染陛疾病的诊断中，由于其诊断结果是与性命攸切相关的，诊断的快速、准确将直接涉 及到对公共卫生安全的影响，若专用分析试剂是作为 对这类传染疾病(如HIV／AIDS、TB)进行诊断测试 的一部分，则要按 III类器械管理 ；

用于监测捐献者某些健康状况的，也按 III类器 械管理(如对肝炎检测的试剂)；

不属于上述II、III类的专用分析试剂则属于I类 器械。

专用分析试剂的制造商需要对产品进行注册和上 报产品目录，要保证生产符合GMP要求。专用分析 试剂在销售、使用和标签上也是受到严格控制的。专用分析试剂仅限于在能进行高难度检测的实验室使 用，实验室必须满足cLIA(详见第一部分的第4小部 分)的要求。

1．3体外诊断试剂市场准入的基本模式

1．3．1体外诊断试剂的510(k)

同其它医疗器械一样，I类 ，II类和某些III类体外诊断试剂上市前需要提交510(k)。体外诊断器械 的510(k)审查，主要是对申报产品与指定的等同产品之间的性能进行对比。这些涉及的性能主要有： (1)申报产品的偏差和不准确度；(2)申报产品的不精确性；(3)分析的特异性和敏感性。

FDA体外诊断试剂实质等同的审评重点有： (1)使用目的是否一致；(2)技术特征是否一致；(3)如果申报产品涉及某一新技术，它在安全有效性上是否 带来新问题；(4)支持实质性等同需要那些类型的数据；(5)安全有效性问题在两者之间的一致性；(6)如 果涉及技术变化，是否有可接受的科学方法类评估这种变化对安全有效性的影响，如准确度、特异性、敏 感性以及精确度等。

为了弄清实质性等同，通常要进行这几方面的研究：

·多数情况下，分析研究所使用的临床样本数应 该是足够的；

-t某些体外诊断器械，其分析性能和临床性能 之间的关系并不很明确。在这种情况下，应要求提供 临床方面的信息；

FDA很少对体外诊断试剂提出预期临床研究的 要求，但是为了对申报产品做出临床有效性评价，要求提供多家化验室的临床样本和，或临床性能评述， 即临床验证。

许多I类器械可以豁免510(k)，FDA已豁免了 108种I类体外诊断器械的510(k)。

1．3．2体外诊断试剂的PMA(Prem~rket Approva1)

对于III类体外诊断试剂的上市，FDA要求申报者提交PMA。根据申报试剂的使用目的对其进行科学分 析后，只有在得到合理的安全有效性保证的情况下，PMA才能得以批准。由于体外诊断试剂不与人体直接 接触，其安全有效陛之间的关系有点特殊，对患者的安全陛是通过试剂有效性而间接体现的，特别是在产 生假阳性或假阴性结果时对患者的安全性有重要影响。

FDA审查PMA的时限是 180天。如果申报资在有些问题上未能阐述清楚，审查人员可以暂时终止审查，要求申报者补报材料。如果申报产品在安全有 效性上涉及某些新问题或者是不常见的问题，FDA在批准前通常会召集外部专家组进行讨论。体外诊断试 剂PMA的通过，需要对包括制造过程、加工设备的检验、生物学研究临床数据的监督等进行审查，当然还 包括对其它复杂的上市前数据的审查。

有些III类体外诊断试剂，尽管申报者不能提出其具有实质等同性产品，但是根据风险分析，申报者可 以向FDA提出重新确定类别的请求，某些时候，申报 者可能会得到只需提供510(k)的许可。

FDA对体外诊断试剂的管理是与对临床实验室的 管理结合在一起的，检验科修正法令 (CLIA)对许多检测行为有着严格的控制要求。

1．4FDA对检验科体外诊断试剂使用的管理方式

检验科修正法令(the Clinical Laboratory Improve—ment Amendments of 1 988，CLIA)

CLIA为临床实验室的检测或鉴定程序建立了一 个质量标准。根据检测技术的复杂程度以及错误结果的危害性，CLIA将检测方法分成了三种：简易检 测；中等难度检测；高难度检测。制造商在市场 准人前，可以就自己产品的CLIA检测类别提出申请。 根据 CLIA的规定，进行简易检测实验的实验室可以执行最低程度的控制，而进行中等难度检测和高难度 检测的实验室则要符合特定的标准，譬如资质的证明、职员要求、检测熟练程度、对患者检测的管理、质 量保证、质量控制以及检验监督等。

2 我国体外诊断试剂的管理模式与现状2．1我国对体外诊断试剂的定义

依据((医疗器械体外诊断试剂注册管理办法 (征求意见稿)中的定义：

体外诊断试剂是指对从人体内提取的样本 (包括捐献的血液和组织)在体外进行检查的试剂、组合试 剂、校准物品、对照材料等。体外诊断试剂可单独或与试验工具、仪器、器具、设备或系统组合使用，以 提供下列信息为唯一或主要目的：

生理或病理状态；先天畸形状况； 确定 安全性和对可能接受人的相关性；监测治疗效果。

2．2我国对体外诊断试剂药械界定及其分类

在我国，根据国家药品监督管理局 国药监办 (2002)324号文的精神，将体外诊断试剂分成两部分分别管理，即生物诊断试剂按药品进行管理，体外化 学及生化诊断试剂等其他类别的诊断试剂按医疗器械 进行管理。

按上述原则界定的医疗器械管理的体外诊断试剂 包括：

临床基础检验类试剂；临床化学类试剂；血 气、电解质测定试剂；

维生素测定试剂； 自身免疫诊断试剂；

微生物检验试剂；本类别相应的定标物、质控物。

目前，属于医疗器械的体外诊断试剂在我国暂时 都按 III类管理。

2．3我国对体外诊断试剂市场准人的基本条

为了进一步加强体外诊断试剂市场准人管理，按 照 ((药品法 、 医疗器械监督管理条例 ，一部与 ((医 疗器械注册管理办法具有同等法律地位的((医疗器 械体外诊断试剂注册管理办法 及其 ((医疗器械体外 诊断试剂分类目录 即将出台。这标志着我国对体外诊断试剂市场准人监管将进入一个新的里程碑。

在上述 “办法”和 “目录”尚未颁布之前，医疗器械体外诊断试剂产品注册按((医疗器械注册管理办 法 中规定的三类产品要求进行申报。

2．4我国体外诊断试剂的生产与管理现状

2、4．1流通状况

首先，临床上无证使用体外诊断试剂现象长期存 在。无证使用不仅使公平性缺失，也使安全有效性得 不到保障。

其次，我国的药品和医疗器械存在流通上对经营 企业有着不同的要求，由于体外诊断试剂中一部分按 医疗器械管理，一部分按药品管理，因此在流通上就 形成了分割的状况：有药品经营权的企业可以销售生 物类体外诊断试剂，但不可销售体外化学、生化诊断 试剂；而有医疗器械经营权的企业可以经营体外化 学、生化诊断试剂，但不可销售生物类体外诊断试剂。 但是，由于相当多数企业尚不能正确判断体外诊断试 剂的具体管理归属，因此，实际上存在经营医疗器械~dical lnStrUmentabOn 法 规 与 监管 的企业非法销售生物类体外诊断试剂，而且较为普遍。

体外诊断试剂从道理上说 ，无论按药品管理还是 按器械管理，试剂在销售渠道上应具有同一性。因此， 经营企业的非法情形也是不得已而为之。这是我们对 体外诊断试剂分头管理造成的，我们管理的思路是否 应该更实事求是一点，更灵活一点?

2．4．2医疗机构使用状况

体外诊断试剂在大、中、小医疗机构都有着极为 广泛的应用。与其它医疗器械或药品相比，体外诊断 试剂在医疗机构的使用处于一定的失控状态，使用相 当一部分无证产品。

2．4．2．1医疗机构内部对体外诊断试剂管理的职能部门 尚未明确，制度尚未健全

虽然药品管理法颁布已经十多年了，新修订的药 品管理法于2001年12月1日，医疗器械管理条例也于 2002年4月 1日开始施行，但目前总体上各医疗机构 对体外诊断试剂的管理尚不规范。不少医疗机构既未 把体外诊断试剂作为医疗器械，又未作为药品管理，负责体外诊断试剂的职能部门各不相同，有的由检验科 负责，有的则是医务科负责，有的由医院的三产部门负责，也有的归药剂科负责管理，有的甚至是由多个部 门管理。

2．4．2．2对供应商的资质审查不到位，档案管理残缺不 全，对相关法规缺乏深入了解

大部分医院由于没有明确的体外诊断试剂的管理 责能部门和制度规定，对体外诊断试剂的供应商管理 和体外诊断试剂品种管理非常混乱，对供应商的资质 审查既多头管理，却又无专人负责；体外诊断试剂品 种的选择和采购没有统一规范，有的医院甚至是使用 体外诊断试剂的检验人员先行要货，使用后再拿发 票，由设备科或财务科结算，缺乏验收，审查等必要 的管理。供应商的档案：如许可证复印件、体外诊断 试剂的注册证或生产文号批件的复印件经常收集不 全，并且会发生设备科有几张、检验科有几张、药剂 科有几张的混乱局面。

经办人不懂药品法规、医疗器械法规和体外诊断 试剂的政策规定，主要表现在对药品经营企业和医疗 器械经营企业合法与否不会判断，对药品批准文号医疗器械注册证号等概念不明，甚至有的管理人员认为有营业执照就行。