Science权威发布：癌症早诊特异度高达99%，液体活检强势来袭！

纳兰烙烙

作者丨鲸鱼

来源丨医学界肿瘤频道

界哥一觉醒来，听说液体活检又出大新闻了，这个小网红，最近挺能闹腾啊，听说这次能一次检出8大癌症？先不管，端起小板凳抢到第一排再说。

什么什么？Science首页！哇哇，一不小心拿了个生命科学界的奥斯卡！我收回刚才的话，“网红”这个词已经配不上它了，这是一个International大明星啊！果断路转粉！

所以到底是怎么回事呢？容界哥先戴上500度近视眼镜，不然我听不见Science喊麦。

1月18日，由约翰·霍普金斯大学肿瘤学家NickolasPapadopoulos领衔在线发表在Science上的研究指出，他们开发了一项名为CancerSEEK的液体活检技术，对8种常见肿瘤检测的中位敏感性达到了70%（P < 10-96），特异度高达99%。对卵巢癌和肝癌的敏感性最高，随后则是胃癌、胰腺癌、食道癌和结直肠癌，检出敏感性均达到了60%以上。

CancerSEEK技术通过检测血液样本中体细胞的基因突变，而这些突变仅在克隆增值异常的细胞中存在，以此诊断肿瘤的发生。其不仅能检出肿瘤组织的来源，据说还不太贵……

听起来很恢弘嘛，液体活检强势来袭，莫非组织活检饭碗不保？

说起来很惭愧，界哥就爱扒历史、玩穿越，学贯中西博古通今（古装剧不是白看的），所以老铁们系好安全带，前方就是时光隧道，老司机踩油门啦！

图2 最早开展活检的阿拉伯医生Albucasis[2]

然而对于大部分患者来说，不论是“挖块肉”的组织活检，还是“扎一针”的细针穿刺，都是十分恐怖的一件事。别的不说，听起来就疼。加上组织活检也有其局限性。

确诊恶性肿瘤，病理学检查总是最终的金标准。然而，病理石蜡切片的结果总是千呼万唤始出来，术中快速冰冻检查也不能用于肿瘤的早期诊断。准确性最高，但时效性却不佳。

毕竟，大部分尚未发生转移的恶性肿瘤都可以通过手术治愈[3]，早诊断、早治疗，才是活下去的王道。

这项一项通过抽取人体的脑脊液、唾液、血液、尿液、精液等体液用于肿瘤诊断的技术，目前液体活检的项目主要是血液中的循环肿瘤细胞（CTCs）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环RNA和外泌体（exosome）等。

这些物质均可以通过肿瘤周边的血管进入血液循环，通过抽取血液样本检测这些物质，可以用于肿瘤的早期诊断、疗法选择、预后判断和疗效监测等。

但电视剧里的英雄桥段都是美化过的，英雄不是生下来就可以气贯山河、力挽狂澜，他也有漫长的嗷嗷待哺的婴幼儿时光，也有淘气砸破邻居家窗户的小少年时代。

所以，液体检测一路走来，也诸多坎坷。

即便是目前唯一应用最广，用于诊断前列腺癌的血液中前列腺特异性抗原（PSA），也依然争议不断、命运多舛：

那么，究竟是什么问题让液体活检充满争议，迟迟无法推广呢？难在又要特异、又要敏感。

不是大家不想推广液体活检用于肿瘤检测，而是想要达到这一点太难了！特异性、敏感性，缺一不可；不仅要检测出肿瘤，更要回答肿瘤组织来源在哪里。

作为一种早期诊断的手段，自然需要有很高的特异性，否则没病的人被误诊为肿瘤，还不把人吓死？

同时，诊断的敏感性也不可或缺。由于早期肿瘤组织留在血液中的“线索”很少，受到技术手段的限制，要求检测出极微量的物质还有困难。然而，若不能检测出早期的肿瘤，那液体活检还有什么意义呢？

最后，则是要确定肿瘤的组织来源。不同的肿瘤可以有相同的基因突变，因此检测到循环血液中的突变并不能确定是什么肿瘤。

CancerSEEK的问世注定是不平凡的举动，它似乎预示着我们的“小少年”液体活检，要接受成年的洗礼了！

Science发表的这项研究不仅很好地权衡了特异性和敏感性的两难，还能告诉我们肿瘤的组织来源。

在开发过程中，研究人员发现，通过联合检测多个基因突变扩增产物，能够更好地检测出肿瘤，提高敏感性。然而，这样的提升不是永无止境的，在纳入越来越多扩增产物用于检测的过程中，敏感性的提升变得越来越小，最后到检测大约60个扩增产物的时候，敏感性的提升进入了一个平台期。

也就是说，此时再检测更多的扩增产物已经无助于敏感性的提升，甚至会进一步降低特异性，影响诊断效率不说，还大大提高了成本。

因此，为了兼顾敏感性与特异性，研究人员最终选取了16个癌症相关基因突变作为检测目标。

据估计，通过这些基因突变的61个扩增产物，可以识别出从肝癌（41%）到胰腺癌（95%）的一系列常见肿瘤。而在实践中，研究人员则发现这一检测手段的表现要好于预期，可以识别出60%肝癌，甚至100%的卵巢癌。

肿瘤检测需要解决的第二个问题则是肿瘤来源的问题。

为了检测8种常见的肿瘤，研究人员从41种这些肿瘤的产物中精选出8种对于鉴别健康人和肿瘤患者特别有效的蛋白质，与先前的16个基因突变的61种扩增产物联合应用，获得极高的特异性（> 99%），在接受检测的812名健康人中仅有7人被“误诊”为肿瘤患者，假阳性率不足1%。

为了确定这一方法的敏感性，研究人员招募了1005名被诊断为I～III期卵巢癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、结直肠癌、肺癌或乳腺癌的患者以及812名健康人作为对照，评估了他们血液样本中8种蛋白质的水平以及基因突变。

结果发现，CancerSEEK技术对于肿瘤检测的中位敏感性达到了70%（P < 10-96）！

其中这一方法对于卵巢癌和肝癌的敏感性最高，随后则是胃癌、胰腺癌、食道癌和结直肠癌，均达到了60%以上。

对于肺癌（<60%）和乳腺癌（33%）的敏感性虽然稍差，但好在这些肿瘤还是能够通过胸部LDCT或乳腺摄片等其他手段来早期检测。

这项技术的另一个亮点是运用了机器学习（machine learning）方法，对于血液样本检测发现肿瘤蛋白升高或出现ctDNA基因突变的阳性患者进行肿瘤类型的识别。

结果发现，83%的肿瘤被锁定到了最可能的两种类型中，63%的肿瘤被直接正确定位。

当然，没有一个人能360°无死角，这项技术也不免有小瑕疵。

分析其对于不同分期肿瘤的敏感性发现，这一方法对于II期和III期肿瘤的敏感性分别达到了73%和78%，但是对于更早期的I期肿瘤的敏感性则不尽如人意，仅有43%。在I期肿瘤的诊断中，敏感性最佳的肝癌达到了100%，然而对于I期食道癌的敏感性仅有20%。

总体上，CancerSEEK对于早期肿瘤的识别能力相比II期和III期肿瘤还是薄弱了些。

不过，这一技术的目标并不是单打独斗地确诊肿瘤，而是希望医生借助这些信息，选择更为合适的筛查和随访手段，为患者提供个性化的诊治，节约成本，提高效率。

当然，如果有朝一日液体活检技术能够被推广，我一定会兴奋地跑进医院：

来来来，赶紧给我抽管血测一测！

外行看热闹，内行看门道。作为一个水军，欢呼够了，也想听听专业人士的评论。无疑，这项技术未来在肿瘤早期检测上可能大有作为，但相关的评论[9]和报道[10]还是理性地分析了这项技术存在的局限性。

研究人员自己在文末[8]也提出，虽然这项技术检测多种肿瘤的成本可能低于500美元，甚至比检测单一肿瘤，比如通过结肠镜检测结直肠癌要更低，并且一次检测就能覆盖2017年占美国肿瘤死亡人数60%的八种肿瘤。

然而，为了证明其的确适用于临床还需要进行的大人群、前瞻性研究——五年内对五万名女性进行CancerSEEK检测以确定其在真实世界中的效用[9]。

实际上，即使CancerSEEK技术真的进入市场，肿瘤的诊断可能会首先“抽管血”，但不会是仅仅“抽管血”。

对于肿瘤的诊断，“拍张照”、“抽管血”都很难单独一锤定音，即使是最为准确的“挖块肉”也不仅仅是用肉眼观察组织，在显微镜下观察细胞那么简单，而是需要参考其他诸多检查的结果，甚至要把病人叫到面前好好地问问病史，摸摸肚子才能审慎地下结论。

各种检测手段并没有孰优孰劣，它们有的准确性高，但时效性欠佳；有的能够在很早就检测出疾病，但却更可能出现假阳性的结果。这些手段只有互相取长补短，选择最为合适的检查才能发挥出它们最大的效用。

界哥嘚啵嘚

吓出一身冷汗，还好懒癌不在检测之中，不然入职体检报告就露馅了……

参考文献

[1] Anderson, M. J. B., & Webb, A. J. (1987). Fine‐needleaspiration biopsy and the diagnosis of thyroid cancer. British Journal ofSurgery, 74(4), 292-6.

[2] Albucasis blistering a patient in the hospital atCordova, Wikimedia Commons. Available at:https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Albucasis_blistering_a_patient_in_the_hospital_at_Cordova._Wellcome_L0015000.jpg  Last assessedon 2018-01-19.

[3] R. L. Siegel, K. D.Miller, A. Jemal. (2017). Cancer Statistics,2017. CA Cancer J. Clin. 67, 7–30. doi:10.3322/caac.21387.

[4] Meo, A. D., Bartlett, J., Cheng, Y., Pasic, M. D.,& Yousef, G. M. (2017). Liquid biopsy: a step forward towards precisionmedicine in urologic malignancies. MolecularCancer,16(1), 80. doi:  10.1186/s12943-017-0644-5.

[5] Shiyu Jia, Rui Zhang, Ziyang Li, & Jinming Li. (2017). Clinical andbiological signi cance of circulating tumor cells, circulating tumor DNA, andexosomes as biomarkers in colorectal cancer. Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 33), pp: 55632-55645. doi:10.18632/oncotarget.17184.

[6] Siegel R. L., Miller K. D., Jemal A. (2018). Cancer Statistics,2018. Ca A Cancer Journal for Clinicians, 2018;68:7–30. doi: 10.3322/caac.21442.

[7] Noninvasive blood test may allow earlier detectionof eight common cancer types, Science, Jan 19, 2018.  Available at: http://www.sciencemag.org Last assessed on 2018-01-20.

[8] Cohen JD, Li L, …& Papadopoulos N. (2018).Detection and localization of surgically resectable cancers with amulti-analyte blood test. Science, published online January 18, 2018, eaar3247. doi: 10.1126/science.aar3247.

[9] Alexander M.Castellino. (2018). CancerSEEK: Blood Test That Detects EightCommon Cancers, Medscape,  Jan 18, 2018. Available at: https://www.medscape.com/viewarticle/891491 Last assessed on 2018-01-20.

[10] Jocelyn Kaiser. (2018).'Liquid biopsy' for cancer promises early detection. Science 359 (6373),259. doi: 10.1126/science.359.6373.259. Available at: http://science.sciencemag.org/content/359/6373/259 Last assessed on 2018-01-20.

[11] Cohen JD, Li L, …& Papadopoulos N. (2018). Supplementary Materialfor Detection and localization of surgically resectable cancers with a multi-analyte blood test . Available at: http://science.sciencemag.org/content/suppl/2018/01/17/science.aar3247.DC1 Last assessed on 2018-01-20.

来源：医学界肿瘤频道