妇科恶性肿瘤前哨淋巴结检测应用现状及价值

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作者：狄文，张宁，上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科

随着微创理念的深入和生物医学模式的转变，临床治疗的传统方法正在伴随着医学技术的提高而逐步更迭。系统的区域淋巴结切除是妇科恶性肿瘤全面分期手术的一部分，然而这种一刀切模式带来的系列并发症正在引起临床医师的密切重视。如何规避过度的“淋巴清扫”，以精准理念和个体化治疗模式为导向，恰当、合理、精准地实施淋巴结切除术，成为当前妇科恶性肿瘤治疗中的热点。

1前哨淋巴结检测技术发展的临床需求

妇科恶性肿瘤的主要扩散方式是局部浸润和盆腔淋巴结转移，区域淋巴结的检测评估对肿瘤分期、制订治疗方案、预测预后等都具有重要的指导价值，因此，系统的区域淋巴结切除已经成为临床全面分期手术的一部分。然而，近年越来越多的研究表明：系统的区域淋巴结切除只能提示预后，无助于改善妇科恶性肿瘤患者的生存期，而且，为了“安全起见”而实施的“区域淋巴结切除”的一刀切模式会带来系列并发症，包括：神经血管损伤、静脉血栓、淋巴囊肿、慢性下肢淋巴水肿、少见的乳糜性腹水及感染等，严重影响患者的生存质量。另外，尚未转移的正常淋巴结的屏障保护功能受损，加重隐匿癌灶向远处转移的潜在风险。近年前哨淋巴结（SLN）检测技术在临床上的应用发展，对恶性肿瘤的外科处理具有非常重要的指导意义，其为早期妇科恶性肿瘤的个体化治疗提供了全新思路。

SLN是原发肿瘤引流区域发生转移时所经的第1站淋巴结，可以反映整个区域淋巴结累及的状态。SLN概念由Could在1960年提出，1977年Cabanas在阴茎癌的报道中首次阐述SLN的功能意义。SLN检测技术有助于准确评估恶性肿瘤区域淋巴结的转移情况以及指导肿瘤外科淋巴清扫，被视为21世纪初肿瘤外科最有影响的贡献和变化，目前已成为皮肤黑色素瘤和乳腺癌成熟的标准检测方法。随着SLN检测技术的成熟完善以及微创精准的治疗理念导向，SLN检测在早期妇科恶性肿瘤中的应用研究日益受到关注。如何发展完善SLN检测技术以提高检测的敏感性和准确性，进而明确SLN检测在早期妇科恶性肿瘤治疗中的指导价值，是当今国内外临床医师热切关注及探索的方向。

2前哨淋巴结检测在妇科恶性肿瘤中的应用价值

外阴癌是妇科肿瘤中仅有的皮肤恶性病变，较罕见，发病率占妇科肿瘤的3%~5%，淋巴结转移是决定外阴癌患者预后的重要因素。因其位置表浅、操作方便以及外阴癌的淋巴引流特征，SLN检测技术在妇科肿瘤中的应用最早始于外阴癌。外阴癌的标准术式是外阴广泛切除+单侧或双侧腹股沟淋巴结切除术。研究表明，Ⅰ~Ⅱ期外阴癌患者腹股沟淋巴结的阳性率为10%~26%，说明近80%的患者接受了非必要的腹股沟淋巴结切除术。另外，已有明显腹股沟淋巴结肿大的患者，SLN检出率及敏感度均降低。虽然SLN检测在外阴癌中的应用价值已经得到众多学者的认可，但因发病率低，样本量小，SLN检测在外阴癌中的应用规范仍在探索完善中。目前比较认可的外阴癌SLN的检测指征为：（1）组织学证实的外阴鳞癌，浸润深度>1 mm,肿瘤直径≤4 cm。（2）原发肿瘤应未侵犯肛门、尿道、阴道，可在肿瘤周围进行染料或示踪剂的注射。（3）腹股沟没有固定融合的淋巴结。（4）术前CT或MRI检查未发现增大的淋巴结（直径>1.5 cm）。

子宫内膜癌是发达国家发病率第1位的妇科恶性肿瘤，发病率呈逐年上升趋势。完整的盆腹腔及腹主动脉旁淋巴结切除是全面手术分期的要求，而对于早期内膜癌是否进行盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除仍有争议。Ⅰ期无转移的子宫内膜癌患者和盆腔或腹主动脉旁淋巴结受累的患者，5年生存率分别为90%和44%~52%。可见，淋巴结状态的评估及手术方式的选择对辅助治疗方案的制定和预测预后有重要意义。2014年NCCN指南提出：把SLN检测作为早期子宫内膜癌的手术方式。但是子宫内膜癌淋巴引流的复杂性（单侧及双侧淋巴引流途径、肿瘤生长部位的不同而造成的淋巴引流途径的多样性以及跳跃性淋巴结转移模式）以及示踪剂注射部位的多样性（宫底、宫腔镜下病灶部位子宫肌壁注射和子宫体浆膜下或肌层注射以及宫颈注射）对SLN检测技术在子宫内膜癌中的应用带来诸多挑战。大量研究发现，宫颈局部注射是可实现的最具标准化和统一化的注射方法，NCCN指南中也明确规定：宫颈部位注射是子宫内膜癌SLN检测的主要注射部位。

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。虽然FIGO对宫颈癌的分期未涉及淋巴状态，但淋巴结转移仍是早期宫颈癌患者术后复发和死亡的主要危险因素。广泛性全子宫切除术+盆腔淋巴清扫术目前仍是早期宫颈癌的标准术式，而早期宫颈癌患者（ⅠA2~ⅠB1期）淋巴结转移率和宫旁转移率约为4.8%~17%和0~7.7%，意味着将有>90%被切除的宫旁组织为非转移组织，这部分患者由于过度治疗而承受了由广泛性全子宫切除术导至的诸如泌尿系统的严重并发症；而淋巴结状态是宫旁转移的一个独立的危险因素，那么SLN是否也有预测宫旁组织转移的价值？SLN阴性的患者可能可以避免不必要的广泛性宫旁切除术。目前有关SLN检测技术评估早期宫颈癌的淋巴结状态以及宫旁组织浸润情况的研究正受到密切关注。另外，SLN检出率及假阴性率的相关影响因素也在探索研究中，包括肿瘤的临床分期、大小、术前放化疗、宫颈锥切术等。2017年NCCN指南将“考虑SLN显影”的推荐从2B类提高为2A类，尽管可用于病灶直径达4cm的患者，但肿瘤直径<2cm时检测率和显影效果最好。

卵巢癌是女性生殖系统致死率最高的恶性肿瘤，盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除是早期卵巢癌全面分期手术的一部分。最新数据显示，早期卵巢癌淋巴转移率为3.3%~14.2%。目前早期卵巢癌治疗中如何进行淋巴清扫尚无明确标准。SLN技术的开展为该问题的解决带来希望。然而在具体实施应用中，由于卵巢的解剖位置、示踪剂注射部位的选择、卵巢癌的转移特点（直接转移为主）、淋巴引流路径的复杂性和跳跃性等使SLN检测技术在卵巢癌中的应用开展受到限制，并且对于SLN检测技术涉及到的术中病理阴性而术后病理阳性的患者来说，二次淋巴清扫的手术难度和创伤都是需要临床医师谨慎考虑的问题。

3前哨淋巴结检测在临床应用中的挑战和前景

SLN检测在肿瘤外科的应用符合手术微创、肿瘤精准分期以及个体化治疗理念，在妇科早期恶性肿瘤治疗中的应用价值越来越受到认可和关注，但达到SLN检测的规范标准应用尚需面对诸多挑战。

3.1    如何提高SLN相关技术的敏感度和降低假阴性率    新型SLN示踪剂的研发（如新兴生物活性染料纳米碳）以及单光子发射计算机断层扫描技术（SPET-CT）取代淋巴造影、螺旋CT间接淋巴造影剂及增强扫描等技术的研发进展，势必会提高SLN检测技术的准确性。另外，不同作者所采用的染料或核素制剂、浓度、剂量、注射途径、观测时间及评判标准等各不相同，这种方法学上的巨大反差导至彼此之间的研究结果无法对比统筹，多中心的前瞻性随机对照研究有待开展。

3.2    如何精确检测并解读SLN检测技术中的微转移    美国癌症联合委员会定义：直径0.2~2 mm的转移灶为微转移，小于0.2 mm的转移灶为孤立肿瘤细胞。通过常规切片HE染色难以发现微转移，连续切片法和免疫组化法相结合是检测SLN微转移最简单可靠的诊断方法。另外高敏的RT-PCR、酶联免疫吸附试验、流式细胞仪、基因检测方法等与SLN检测的联合应用正在被关注研究，有望提高病理超分期检测。然而，目前国内外的文献资料都不足以支持SLN微转移对预后的影响，超分期检测对临床治疗的指导价值有待进一步探索。

3.3    如何解读SLN阳性结果    恶性肿瘤细胞的淋巴结转移是涉及复杂的生物学机制、多细胞参与和多分子步骤的事件，故最先捕获脱落肿瘤细胞的淋巴结并不一定是最早发生转移的淋巴结。那么在病灶周围注射示踪剂的物理和机械检测过程可能不足以准确反映淋巴结转移的复杂性、多样性和随机性。所以对SLN阳性患者以及非常规淋巴结（跳跃性转移？异常淋巴流注？）的检测结果，需要临床医师从功能学的角度以及肿瘤本身的转移特性谨慎解读SLN的内涵意义，进而合理地制订治疗和随访方案。

3.4    妇科恶性肿瘤SLN检测的适应证    这就需要临床医师进一步明确不同妇科恶性肿瘤（宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、外阴癌）的侵袭转移规律、肿瘤分期及淋巴结状态与预后间的关系、影响SLN检测准确性的临床病理特征等，进而选择合适的患者纳入SLN检测组，并鼓励多中心的前瞻性随机对照研究，以规范SLN检测在早期妇科恶性肿瘤中的应用适应证。

随着SLN检测相关技术的发展完善、妇科恶性肿瘤生物学特性的深入阐明，以及多中心前瞻性临床研究的协同开展，对SLN检测的有效性、安全性、规范化等多方面进行验证，我们有理由相信，SLN检测技术会逐步精准规范地指导临床医师制订早期妇科恶性肿瘤的治疗方案，使患者得到更合理、恰当的治疗，以改善预后，提高生存质量，进一步凸显“以人为本”的治疗理念。

参考文献略。

狄文、张宁，妇科恶性肿瘤前哨淋巴结检测应用现状及价值[J].中国实用妇科与产科杂志,2017,33(12):1220-1222.

来源：医脉通