基因检测 当随机遇到精准

纳兰烙烙

哈佛大学 Mallinckrodt 讲席教授，北京大学北京未来基因诊断高精尖创新中心主任，美国科学院院士，美国医学院院士，未来科学大奖科学委员会委员谢晓亮

10 月 28 日下午消息，今日 2017 未来科学大奖颁奖典礼暨未来论坛年会在京举办。哈佛大学 Mallinckrodt 讲席教授，北京大学北京未来基因诊断高精尖创新中心主任，美国科学院院士，美国医学院院士，未来科学大奖科学委员会委员谢晓亮发表了演讲。

以下是演讲全文：

谢谢邓锋，谈到生命不外乎生和死，王晓东讲的绝症，好像都跟死有关。我跟大家谈谈生，生殖。龙生九子，九子不同。这句话的科学根据是伟大的遗传学家孟德尔通过这个大家都知道的豌豆试验找到了遗传的规则。前不久有幸到他当年工作的修道院，这片田是他原来的豌豆田。通过这个豌豆试验他也推断每一个豌豆都有两个等位基因，分别来自于上一代。后来我们知道人的基因组也是这样的，人的细胞也是这样的，一个人的体细胞里，有 46 根染色体，23 根从父亲来，23 根从母亲来。那么，染色体主要是 DNA，遗传分子，大家都知道 20 世纪最伟大的生物发现是 DNA 的双螺旋结构。A 和 T，C 和 G 的配对，ATCG 的顺序就决定了基因，这个顺序就决定了基因的遗传信息。

我们任何人之间的不同是有千分之一的碱基不一样，是很小一部分。当然也有所谓的拷贝数不一样，基因的拷贝数一般来讲是 2，一个从父亲来，一个从母亲来。但是有的时候会变。比如说癌症的时候是三或者是四，那么人类基因组，2001 年，人类基因组的测量，23 条染色体的序列，一共有 31 个碱基，当时测的时候，是几个人的，有国际队和私人队。当时测出来的是一个平均的。我们还是得到了很多的信息，比如说测试之前，人们推测大概有十万个基因，实际上最后我们测出来两万到两万二。那么，当时花钱是 30 亿美金，十年前，这个测序仪基因组学的革命，由于新兴的测序仪层出不穷，使得测序的价钱下降，比这个半导体工业的质数衰减还快。现在我们要测比如说你的基因组，实际上很快可以到一百美金，一天之内几个小时就可以测出来了。由于有了这个新一代测序仪的革命，我们就有了个体化医疗。什么是个体化医疗，就是利用个人的基因序列来解释病因，提出一个治疗或者是预防的个体化方案。可能个体化医疗最有名的案例是这个，2013 年 5 月 13 号，她宣布把乳房切除了，因为她存在有问题的基因，使得有 87% 的几率得乳腺癌，百分之五十多的几率得子宫癌，正好那天我在美国和一些专家讨论这个问题，如果说父母，母亲有这个缺陷基因，我们应该不应该，或者是说有没有办法避免传到下一代，这里面有技术问题，也有伦理问题。但是现在这个试验在中国，在美国，在其他的地方都做了，这是四年前的事了。当时我的实验室有一个新技术，可以避免父母的遗传疾病传给下一代。伦理问题呢，因为这种疾病只是一个几率，如果传给下一代了，并不是说这个小孩儿一定要得癌，是基因和环境同时决定。那么可是现在知道的，有六七千种单基因疾病，完全是按照这个阐述的规则传下来的，大概有四千种我们是知道的，通过基因测序我们知道在哪一些部位，就是刚刚说的由点推变的有拷贝数，对于这种遗传疾病的话，我觉得甭管是国家哪一个宗教，我觉得从伦理上来讲是应该避免的。比如说体细胞里面有一个这种病毒，是杂合的，是一个裂体，当有，这个细胞会有两种可能性。有这个缺失的细胞或者没有缺失的，我们有 50% 的几率会传到下一代，所以这个过程是一个随机的，这就是命。

如果说这个只是一个豌豆，没有关系。但是你作为一个有疾病的父母，你可以想象一下他的精神负担和经济负担。可能有负担。我们这个技术是什么技术呢？是一个单细胞的扩增技术，你给我一个人的细胞，我会把这个他的基因组基本上整个基因组告诉你。那么，最早尝试的是 PCR，PCR 在生物和医学中广泛应用，他非常的灵敏，有单拷贝的灵敏度。但是你要用它来放大，整个的基因组的话，会很不均匀的，有一些基因放大的倍数很高，有的基因很低，就是因为指数放大，一到二，二到四，我们 2012 年，在哈佛大学发明了一个新的办法来做这个全基因组的放大的研究生，拿到博士以后就回家，创办了这个亿康基因。简单来说我们和 PCR 不一样的，我们不是一个指数放大而是一个线性放大，我们不把这个拷贝再放大，我们只放大这个原始 DNA。然后把这个放大的产物保护起来，保护起来，等五到十次放大以后再用 PCR 做指数放大，因为 PCR 的前几个周期是最容易产生偏差的。

当时做的第一件事情就是测了一个精子的序列，我们知道每一个精子细胞是一半 DNA 从父亲来的，另外一半从母亲来的。但是我们看到这个第一次用这个技术看到了红的和绿的母系的，母亲和父亲的，区别是千分之一的碱基。

那么，每个细胞是不一样的，这才是九子不同的根据。就是说虽然都是一半一半，但是，它是不一样的。一个华裔教授，他的研究生比他更感兴趣这个精子是不是正常，这个就不正常，这个第 19 号染色体里面缺了一根，另外一个精子第六条染色体里面有两根。好在这个人还算正常，因为所有男士一般都有 5% 的精子有染色体的拷贝数不正常，这是细胞分裂的时候，DNA 没有拉对。但是，卵子的情况就非常不一样了。这个精子的 5% 是不随时间变化的。而这个卵子的话，它的一切，不正常，随年龄的增长导至了，任何一种有染色体不正常的话，都会导至这个难产或者是说死胎或者是小儿生出来的话有遗传病。比如说唐氏综合征，那条红线是看出来随着年龄的增长，生殖的成功率下降。

那么，试管婴儿这个技术，在中国第一次试验，这个工作在北京大学第三医院的张教授，当时他做的时候比国际上第一例要晚十年。我跟张教授的学生，乔杰，现在是北医三院的院长，还有北京大学的教授，就想把这个这个单细胞的测序技术用到这个试管婴儿，也就是说在卵子人工授精以后，做了一个所谓受精卵在植入前的筛查。这是一颗受精卵，这个试验用激光打一个洞，毛细管进来，把两个细胞，一个是二倍体，一个是单倍体，这两个细胞是没有用的，是降解的。我们第一个方法是要通过测量这两个肌体细胞可以推出这两个受精卵里面的基因组是好的，是可以移植的还是不好的。一开始就只有一个细胞，然后变成两个，四个。现在用得比较多的一个方法是在第五天，第六天等受精卵有二三百个细胞的时候，取出一个或者是几个细胞，如果说这样做的话，遗传疾病也是从精子来的，可以看到，我们这个方法如果染色体不正常，从母方来的，也可以看到。最近我又有一个新的方法，是无创的，你看把这个毛细管捅到受精卵里面还是挺可怕的，现在我们用的方法是无创的，在第五天，把培养液里面测到的 DNA，由于细胞的快速的生长过程中，有一些 DNA 通过测培养液里面的游离 DNA 看胚胎是不是适合，现在我们初步结果觉得这个不仅是无创，而且更可靠。这个受精卵和精子结合以后有，刚刚我说的那个，这是正常的小孩儿，有两种情况是不正常的。一个是染色体的数目不正常，另外一个是刚刚说的这个四千种单基因疾病，如果父亲和母亲有某一个点突变是致命的，我们要阻止他传到下一代。

临床试验的第一个病例这位男士从小就每过两三年做一次手术，由于骨瘤，完全是因为在 EST2 这个基因上的点突变。他来找到我们之前已经做了他的测序，他父亲的测序，他知道他是从他父亲，爷爷那边传过来的。他的太太没有事，但是他太太已经 36 岁了。那么在这个周期，他们两个有 18 个受精卵，蓝的是染色体不正常的，红色的是有点突变的，不想要那个点突变的，你看这个几率大概是 1%，而绿色的是既没有那点突变，又没有染色体不正常。选择的是第四名，这个小孩儿生出来是一个女孩儿。我们去看她的时候一声都没有哭，还一直冲着我笑。所以到现在为止，我们已经，那四千多个比较常见的，在中国已经有多余三百个单基因遗传病的家庭，已经利用这种方法避免了他们的遗传疾病的后代传续。

最后给大家讲一个新的工作，刚刚发表的郑州大学的孙教授，我们做的平衡易位，你看这个染色体，这个 DNA 跑到这来，但是你要测整个的 DNA 的拷贝数还是一样的。这个在婴儿里面的发病率大概有千分之二。婴儿没事，所有的基因都在呢？但是，等他想要小孩儿的时候就出麻烦了。我们想要的是这个，这个是婴儿的，但是大部分的情况，都是有这个拷贝数不一样，我们的数据，就是说刚才那个人的数据，大部分的都有这个拷贝数的不正常，从这个应该都是 2，但是这里都高了，就是第二个还是平的，我们不知道他们有没有易位，因为现在我们的技术特别好，我们就能测出来这个，特别精准了。跟我说有 15 个平行易位的，没有平行易位的小孩儿已经出生了。总结一下，虽然我们没有利用（英文）技术来编辑生殖细胞，这是有争议的，你要改变父母的基因组，我们没有改变父母的基因组，但是我可以精准的避免单基因，遗传疾病的后代传递，迄今为止，已经有三百多病人受益于这个技术。

最后我想跟大家说的是如果大家想生小孩儿的话，我是大力建议大家要做这个（英文），因为很多人，看到太多人觉得自己没事，家里没事，很多东西是隐性的，而且夫妻双方都没事，在一起可能会有事，所以我说这么一句。

那 DNA 是以单分子的形式存在于每一个细胞中，因此基因组的变化都是随机的。而生命充满着随机性，我们（末百可 音）Baby 是精准战胜随机的一个大力，有什么比一个细胞更精细，比一个碱基更准确，谢谢大家。

文章来自基因谷