血检体细胞突变癌症早筛被叛死刑？

《科学》杂志这篇文章，是以来自各个组织的RNA测序发现了每个组织存在的体细胞突变为主要研究成果的研究论文。文中将组织分型基因表达项目（Genotype-Tissue Expression (GTEx) project）的约500个人类个体的6700个样本进行RNA测序，这些样本来自29种不同的“正常人类组织类型”。找到的体细胞突变在TCGA数据库里进行了癌症组织的DNA和RNA的验证，并且考虑了年龄等因素的影响。

文章的结论指出载有体细胞突变的遗传克隆（Genetic clones）是跨正常组织存在的，这种现象受到如组织暴露在诱变剂里的时间、组织的天然结构、扩散率、微环境等因素影响，一些体细胞突变的克隆可能造成遗传漂变，另外一些，则在一定条件下造成了癌症的异质性。

而如果想了解在衰老和早期癌症发生过程中，这种体细胞突变的作用，则需要分辨率更高的实验来加以证实。这从一定程度上“颠覆”了人们对体细胞突变的认知，在教科书里面，体细胞突变一般只发生在癌症组织中，“正常”组织发生频率极低，且大部分突变理论上随机发生，不会聚集在癌症相关基因上。

同一个个体的不同组织可能有不同的细胞突变，已经不是第一次被报道，其中在衰老过程中突变的发生已有多项研究，而且在心血管疾病和神经系统疾病也有研究，在癌症中的体细胞突变的产生更是成癌的主要原因，也被多项研究证明。

本次研究最大的价值，在于通过RNA深度测序的方法，在前所未有的分辨率下面，找到了更多的不同组织来源的体细胞突变，不管是突变数量方面还是组织来源的种类方面，都是有史以来规模最大的研究。

文章之所以被认为是对体细胞突变的癌症早筛判了死刑，是因为文章有一组数字：“多达95%的个体至少有一处组织存在体细胞突变，而且高达33%的个体携带有癌症相关突变。” 这两个数字怎么解释存在着非常大的误解。

95%的个体存在体细胞突变这个问题上，其实我们每天都有新生细胞，DNA无时无刻不在复制，发生错误是存在一定比例的（DNA复制有10-9的错误率），只要我们测序足够多的数据，就一定可以发现被错误复制的DNA，但是这些错误最终会被我们强大的免疫系统所清除，如果持续存在则有可能造成癌症，请注意，这里是“有可能”。

而33%的个体存在癌症相关突变，这个“癌症相关突变”是在癌症基因集（Cancer Gene Census，CGC）里面的基因，目前基因数量为719个，其中癌症多发的突变，往往是突变发生频率高的基因，也跟癌症相关联，但是不代表发生了这些突变就一定得癌症，如果统计跟衰老相关的基因集，可能也能得到类似的结果（当然，笔者并没有统计，这只是一个推测）。

通过血液游离DNA检测癌症早期体细胞突变来进行癌症早筛，是近些年癌症早筛研究的热点，也是产业化的热点，其中美国的Grail公司是炙手可热的癌症早筛公司，采用的主要方法，就是对血液里游离的癌症DNA进行体细胞突变的检测，目前公布的数据来看，对于临床分期比较靠后的（三期和四期）的癌症检出率均超过80%，但是对早期癌症检出率并没有公布。

从全球的其他研究小组发表的数据来看，早期癌症体细胞突变的检出率普遍不高。这或许是检测方法的灵敏度的问题，或许是软文所说的“不合适”，但是凭目前发表的所有文章并不能总结出该结论。

目前科学和产业界都在追求一种癌症早筛的理想方法或者指标，也就是通过一种检测，就能实现对所有癌症的早期检测，这有巨大的价值。因为早期检测出癌症，癌症的治愈率将大大提高，很多癌症的早期治愈率都超过90%，并且这个数字还在提高。

但是现实是，目前没有一种方法或者指标单独使用可以达到理想的早筛效果。不管是影像学、细胞分子遗传学或者血清学标志物检验指标，均未能达到理想的状态。不是灵敏度不够，就是特异性不好。目前血液指标癌症检测的研究热点是外周血游离DNA的体细胞突变和甲基化检测等等，也都没有被完全证明可行或者不可行，都需要更多证据证明或者证伪。

笔者作为一个常年从事癌症基因组学研究和产业化的从业者，也期待能有一种方法能解决所有问题，但是，癌症之所以难治难防，就是因为癌症的异质性，而这种异质性本身，可能就是多维度多方面的。

所以，笔者大胆推测，未来的癌症早筛是基于多种方法多个指标多维度数据，现在我们热议的任何一种方法，都可能是这个癌症早筛体系中的其中一种，多种方法组合而成的检测体系，有可能才是最终的解决方案。