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从试验员到项目经理：（38）说说临床试验研究
临床试验研究工作是体外诊断试剂上市前研究中非常重要的环节，在现阶段由于受到政策等因素的影响，临床试验研究的时间成本和资金成本不断攀升，所以，对于拟进行注册上市的体外诊断试剂来说，在进入临床研究前充分的了解法规要求，充分的了解拟进行临床试验研究的产品性能以及已上市的同类产品的性能，将对临床试验研究工作非常有益。
我今天在微信和Q群里都看到有人问到临床试验研究的问题，实际上这一类问题在两个群里也算是提问最多的。所以，在这里写下有关临床试验研究的一些做法供大家参考讨论。
1、关于临床试验研究
按照现行法规的规定，体外诊断试剂除了一类体外诊断试剂和已经明确免予临床试验研究的体外诊断试剂外，其他体外诊断试剂均需要进行临床试验研究工作，并将临床试验研究工作的结果形成总结报告作为注册资料的一部分用于该产品的注册审评。 同时，法规还规定了属于一类体外诊断试剂的产品可以不进行临床试验研究。那么哪些产品属于一类体外诊断试剂呢？ 第十七条 根据产品风险程度由低到高，体外诊断试剂分为第一类、第二类、第三类产品。 （一）第一类产品 1.微生物培养基（不用于微生物鉴别和药敏试验）； 2.样本处理用产品，如溶血剂、稀释液、染色液等。
这里请注意对于微生物培养基来说，并不是所有的都属于一类体外诊断试剂，实际上微生物培养基绝大多数都是对微生物进行选择性培养的，所以绝大多数微生物培养基都是属于二类体外诊断试剂是需要进行临床试验研究的。
另外，国家局为了落实各项法规的精神，目前发布了两次免于临床研究的医疗器械产品目录，凡是在此目录内的产品可以免于临床试验研究，这里请注意：免于临床试验研究不等于不进行临床试验，相关的临床试验工作请按照规定进行。
对于免于临床试验研究的产品来说，应该与国家局公布的目录中的产品在预期用途、方法学原理以及产品组成等方面保持一致，否则也不能免于临床试验研究，特别是体外诊断试剂类产品，如果方法学原理发生变化的是很有可能不能免于临床研究的。
2、已上市产品发生变更后的临床试验研究
在《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》对于已上市的体外诊断试剂发生变更的提出了临床试验要求：
3.关于变更申请中涉及的产品临床试验方法 根据变更情况可能对产品性能带来的影响，采用变更后产品与变更前产品或者已上市同类产品进行对比试验，证明变更后产品与对比试验产品等效。
2.7变更事项相关的临床试验：涉及产品检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等变更事项，第三类产品临床试验总样本数至少为200例，第二类产品临床试验总样本数至少为100例，并在至少2家(含2家)临床试验机构开展临床试验；变更抗原、抗体等主要原材料的供应商、阳性判断值或参考区间的变化及增加临床适应症等变更事项，应根据产品具体变更情况，酌情增加临床试验总样本数。
根据法规的规定，对于已上市产品发生变更的并不是所有的变更都需要进行临床试验研究，从法规表述上我们可以清楚的看到，对于发生变更的已上市体外诊断试剂，如果该项变更对产品的安全性和有效性产生影响，那么就需要进行临床试验研究。 如何判断一项变更是否对产品的安全性和有效性产生影响呢？我们这里举个例子来说：
例：某体外诊断试剂产品中含有抗原或抗体，申请人为了保证原材料的来源（从供货周期以及价格等多方面考虑）拟增加该原材料的供应商，发起该项变更 由于试剂中的抗原或抗体对该产品的检测结果有着直接的影响，所以发起该项变更必然影响该产品的有效性和安全性，则必须进行临床试验研究证明变更有效。 这里还要啰嗦一下，对于某个体外诊断试剂产品在注册阶段就将主要原材料供应商在注册资料中表述为多个的，应针对每个供应商所提供的原材料进行临床试验研究工作。
3、关于法规中规定的：“酌情增加临床试验总样本数”应该如何进行判断 在《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》中，对于已上市产品发生变更的临床试验研究部分提出了明确的临床试验样本数的要求， 但在变更抗原、抗体等主要原材料的供应商，阳性判断值或参考区间的变化及增加临床适应症等变更事项中，没有明确具体的临床试验样本数要求，仅提到“酌情增加临床试验总样本数”。 那么对于这样的要求，申请人要如何把握呢？ 我个人认为： （1）对于法规中明确规定“酌情”的情况，可以从原则上来说是不需要做到一个新产品注册时的临床总样本数量的，也就是说如果是一个三类体外诊断试剂发生上述的变更，临床试验研究是不需要做到1000例的总样本数的。 （2）临床做到多少才合理呢？应该从以下几个方面去考虑： A、临床样本数量能够充分说明变更前后的一致性。这里需要注意的是：对于已上市产品发起变更，其变更的宗旨是与原产品（未变更的）保持临床检测的一致性。所以，对于需要进行针对一项变更而进行的临床试验研究应该能够从样本数量上充分说明变更前后的一致性。 这里我们提到的样本数量，而不是样本总数量。所以，请大家注意，样本数量应该区分为疾病组和健康组去考虑。
B、在满足样本数量能充分说明变更前后的一致性的前提下，针对变更所进行的临床试验研究还应该满足统计学要求。 临床试验研究是基于一定数量的临床样本的小范围要求，大家不要认为临床做了1000例试验已经是非常大的临床样本数量啦。实际上，对于一个拟上市的体外诊断试剂来说，今后面临着成千上万的临床样本的检测，所以临床试验研究过程中，临床试验样本数满足统计学要求是非常必须的。
4、对于已上市产品变更中临床试验研究的对照产品的选择 对于已上市的体外诊断试剂进行临床试验研究的目的是，证明变更前后的产品在未来的临床使用过程中具有一致性的检测结果。基于以上的目的，对于已上市体外诊断试剂的变更所进行的临床试验研究首先应该选择变更前的产品作为临床试验研究的对照产品。 但，也有可能发起变更后的产品在安全性和有效性方面远远优于变更前的产品，这时候如果再选择变更前的产品作为临床试验研究时将等不到一致性的结果，所以，在这时候申请人可以选择已上市的同类产品作为临床试验研究的对照产品。
5、临床试验研究中对照试剂的选择 在临床试验中对照试剂的选择是非常重要的。特别是已经有了同类产品上市的情况下，如何选择对照试剂呢？ 原则1：临床试验研究中，优先选择应该是临床诊断的“金标准”作为对照进行临床试验研究。 “金标准”是指在现有条件下，公认的、可靠的、权威的诊断方法。一般这些方法都会在卫生部发布的该项疾病的诊疗指南中找到。为什么说优先选择“金标准”作为临床试验对照呢？ 因为体外诊断试剂的检测目的就是对该项疾病做出诊断，原则上只有与该疾病诊断的“金标准”进行比较才能得出正确的结论。
原则2：临床试验研究中选择已上市产品作为临床试验研究对照的，应是建立在对对照产品进行充分研究的前提下进行的 虽然原则上临床试验研究应该选择“金标准”作为对照，但由于“金标准”作为对照可能出现临床试验周期过长或者临床结果难以比较的情况，所以法规中还规定了：临床试验研究中选择已上市的同类产品作为对照进行临床试验研究。 选择已上市同类产品进行比较，是因为这一类产品已经在市场上经过了临床研究以及上市后的临床使用，证明了其临床结果的安全性和有效性，那么拟进行临床试验研究的同类产品只需要与之进行一致性的研究比较即可间接证明拟进行临床试验研究的产品临床研究结果安全有效。
基于以上的观点，在选择已上市同类产品作为临床试验研究对照时，应该对这些同类产品进行充分的比较和研究，包括这些同类产品所使用的方法学原理与拟进行临床试验研究的产品的差异，实验室对已上市同类产品的检测结果等等。只有建立在这些研究充分的前提下，才能避免临床试验研究中的盲目性。 对于选择已上市同类产品不能盲目的听从临床试验承办方的建议，以及仅仅从已上市产品的说明书表述中获取相关信息。申请人应该在进行临床试验前，在自己的实验室内部对可以选择的已上市同类产品进行充分的要求和比较后确认。
6、对于拟进行临床试验研究的产品在分析性能上优于目前所有已上市同类产品的临床试验如何选择对照 实际上，这里很简单，如果申请人能够确认以上结论的话，那么直接选择“金标准”作为临床对照就好啦。因为在临床试验研究中“金标准”作为对照是优先选择的。 当然，确实如申请人所说，选择“金标准”作为临床对照是非常麻烦的事情。那么作为申请人来说，也可以选择一个经过充分比较的已上市同类产品作为临床试验研究的对照试剂。同时，选择“金标准”作为临床试验研究的确认方法。凡是与对照试剂检测结果不一致的进行确认方法的确认。
7、对于某个具体产品国内没有同类产品上市但国外已经有了，是否可以选择国外产品进行临床对照？ 对于这个问题，实际上目前审评中心并没有明确的答复，至少没有法规层面上的认可。 我个人认为，《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》规范的是在中国境内上市的体外诊断试剂的临床研究，那么从立法的角度看，“已上市同类产品”应该是指已经在中国境内上市的同类产品，而不是指境外上市的。因为，对于体外诊断试剂的上市准入各国的要求还是不同的，在境外获批上市的产品不见得就可以在中国境内上市。 当然，这是原则。如果申请人一定要选择境外上市产品的话，建议和审评中心沟通。同时也做好产品技术审评时临床发补的心理预期。
今天所写的这些都是因为看到有网友提问，匆忙写就的。对于体外诊断试剂的注册，还是建议大家都看看法规要求。
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