【独家】Diana：从试验员到项目经理：（54）浅谈企业内部参考品的构建（1）

diana_zhang

从试验员到项目经理：（54）浅谈企业内部参考品的构建（1）

企业建立用于内部质量控制的参考品被称为企业内部参考品。一个企业的特定产品是否一定要建立企业内部参考品？我的回答是的，企业内部参考品的设立是一个产品持续稳定的从研发到生产到上市后质量控制的过程。无论这个特定的产品是否具有国家标准品或国际标准品，企业都应该在进行产品设计的阶段同步完成其企业内部参考品的构建，以满足今后产品上市的质量控制。今天我们就利用一点时间来说说企业内部参考品要如何进行构建。

需要在这里声明一下，以下的内容均为我本人多年从事IVD研究工作的经验总结，分享出来也仅是抛砖引玉，网友如果需要法规依据请自行查找。既然是我个人的经验，不可避免会有偏颇之处，欢迎广大网友相互交流，请勿乱喷。

好了，回来说说企业内部参考品要如何进行构建。在说构建之前我们先来看一下企业内部参考品应该由哪些组成。

1、企业内部参考品的构成

（1）企业内部参考品应该由一套样本组成

我个人认为企业内部参考品应该是一套由多个样本或者是多个系列样本构成的用于企业内部产品质量控制的样品盘。

无论这个特定的产品是属于定性产品还是定量产品，基于IVD产品在使用过程中需要持续不断的对临床样本进行检测，而临床样本随着人类活动的增加所具有的多样性，决定了IVD产品的质量控制不应该局限或者是依赖于一个或几个单一的样本。这点在定量产品中有其应该被重视。

（2）企业内部参考品的组成

企业内部参考品应该包括了阳性参考品若干；阴性参考品若干；最低检出限参考品；精密度参考品；线性参考品若干（仅对定量产品而言）；以及其他需要纳入质量控制的参考品。

（3）企业内部参考品的样本类型

以上所有的参考品应该包括需要用到这个企业内部参考品进行质量控制的IVD产品所能够检测的所有样本类型。这句话说白了，就是这个特定的企业内部参考品是用于一个特定的IVD产品的质量控制，那么这个特定的IVD产品可以检测的所有的样本类型都应该囊括在企业内部参考品中。

（4）企业内部参考品之阳性参考品

企业内部参考品中的阳性参考品应该涵盖拟进行质量控制的特定的IVD产品所要检测的疾病的全过程。

这里的说法是基于一般情况下某个特定的IVD产品检测结果为阳性的视为是疾病表现，如果你的产品特殊请根据自己产品来判定。

一般情况下一个疾病都有其发生、发展、治疗、痊愈的基本过程，而对其进行检测的检测试剂来说，应该能够在疾病的全过程提供有效的检测（这里不讨论窗口期的问题）。所以，对于特定的IVD产品而言其质量控制的企业内部参考品如果涵盖了检测疾病的全过程，那么就可以在产品质量控制阶段很好的了解产品未来上市后的临床检测的可能性。

（5）企业内部参考品之阴性参考品

企业内部参考品中的阴性参考品除了一般情况下的健康人群样本外，还应该涵盖可能的临床干扰性样本以及易出现偏差的样本。

阴性参考品使用健康人群样本这个问题不难理解，关键是如何定义健康人群，经常听到的一种说法是体检人群就是健康人群。我个人认为这个还是有点过于粗放啦。对于一个具体的拟设立的企业内部参考品入组样本来说，健康人群的概念还是应该基于特定的需要设立入排标准，具体的做法大家可以参考之前我写过的《从试验员到项目经理：（53）》产品参考区间设立时对健康人群的入排做法。具体文章在小桔灯网上都可以检索到。

同时，阴性参考品中应该含有干扰性样本，这个干扰性样本的范畴相对比较大，这里需要纳入的干扰性样本应该是产品在进行研发阶段所设定的干扰性样本研究中的，同时又应该是临床上容易出现干扰和误判的样本。

一般来说在样品的采集、保存、运输和检测的各个阶段都有可能被外界污染的这一类外源性干扰不应该纳入到干扰性样本中。

（6）企业内部参考品之最低检出限样本

最低检出限顾名思义是产品能够检测到阳性结果的最低浓度或含量的样本，所以一般情况下在企业内部参考品中最低检出限样本应该是唯一的。

最低检出限如何得到，样本要如何制备以及保存这些问题我们后面再聊。

（7）企业内部参考品之精密度参考品

精密度指标是产品生产过程中的过程控制指标，而对于精密度的考察无论是批内还是批间实际上都是IVD产品质量控制的关键性指标。

既然精密度指标是生产过程的控制性指标，理论上说我们期望生产过程的控制越精细越好，也就是说精密度越小越好。但任何生产过程，哪怕就是完全自动化的生产过程仍会存在一定偏差，只不过在全自动化生产过程中这个偏差被控制在一定的可接受范围内。所以我们需要设立精密度的指标对生产过程的控制情况进行了解。

说道精密度参考品通常会有人问精密度检测的样本是不是要设定高、中、低三个。我印象中设定高中低三个精密度样本的做法好像是来源于某个行标，但是不是需要这样控制呢？

精密度检测结果通俗的说是一系列检测结果相互接近的程度。那么如果这个检测结果的绝对值很高，假设我们用100和0这样一个数值界限来说，那么检测结果越接近100，其结果之间的偏差就越小。相反，如果检测结果都在0和1之间，相对于检测结果都在100和99之间的检测结果的偏差就会增大很多。所以，精密度的结果表述，我个人认为应该是表述为：当检测结果控制在某个具体指标范围内的相对偏差不得大于某个具体值。

所以精密度检测样本我个人认为应该是设定在这个产品变化最为敏感的区域内的一个特定检测结果的样本。

（8）企业内部参考品之线性参考品

一般情况下被纳入到企业内部参考品的线性检测样本应该至少要包括线性检测的最高值和线性检测的最低值，以及两者的中间值这样3个。如果你的产品线性范围特别宽还建议在这3个值的基础上再增加两个线性样本，以能够做到对线性范围全范围的质量控制。

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ybteng

谢谢娜姐的经验分享

SZDMD

请教前辈，我们最近也在做企业参考品，有些问题比较困惑

SZDMD

1.企业参考品是不是研发立项初期就最好建立？我们目前到试生产才开始做。2.企业参考品是当做被测样本吗？相当于有个理论值，如果我的生产或研发的校准品来测试企业参考品，如果不在靶值范围内，是不是就证明我生产的产品或研发的过程有问题？而企业参考品的数值或者说质量是十分可靠的

SZDMD

如果这样的话，企业参考品的建立应该十分严格，靶值可靠才可以。另外企业参考品需要国家标准品赋值吗？

diana_zhang

SZDMD 发表于 2019-3-19
1.企业参考品是不是研发立项初期就最好建立？我们目前到试生产才开始做。2.企业参考品是当做被测样本吗？相 ...

回复您的问题：
1.企业参考品是不是研发立项初期就最好建立？我们目前到试生产才开始做。
企业内部参考品的样本来源应该源于研发项目在设定之初所建立的研发评价系统。在一个项目确立之初应该建立一个稳定的、涵盖该检测项目全病程的评价系统用于研发各阶段的评价，这个评价系统最终经过筛选和确认就成为企业内部参考品。


2.企业参考品是当做被测样本吗？相当于有个理论值，如果我的生产或研发的校准品来测试企业参考品，如果不在靶值范围内，是不是就证明我生产的产品或研发的过程有问题？而企业参考品的数值或者说质量是十分可靠的
企业内部参考品是被当作检测样本来测试的。企业内部参考品应该被赋值，对于生产过程中每个批次的诊断试剂来说，其对企业内部参考品的检测结果应该在一定的可接受范围内。

3、如果这样的话，企业参考品的建立应该十分严格，靶值可靠才可以。另外企业参考品需要国家标准品赋值吗？
企业内部参考品是用于特定品种的质量控制的，其建立的过程、日常的维护都应该严格的遵循特定的程序的，当然是严格的。
对于有国家标准品的项目来说，企业建立内部参考品时应与国家标准品保持一致。

SZDMD

非常感谢您的答复，非常受益。我刚毕业入行IVD，后中途转行，现在又回归IVD行业，很多学的都一知半解。希望能继续向您多学习，也许不久我也可以做的很出色。
耽误您宝贵的时间了，多谢。

SZDMD

diana_zhang 发表于 2019-3-20
回复您的问题：
1.企业参考品是不是研发立项初期就最好建立？我们目前到试生产才开始做。
企业内部参考 ...

您好，对于第三条，您提到：“对于有国家标准品的项目来说，企业建立内部参考品时应与国家标准品保持一致。”

我的理解是，实验室内部配制工作校准品，而这个工作校准品是采用国家标准品制作，我的企业参考品用无溯源性的标准品配制，然后采用
工作校准品给企业参考品赋值。

问题：
1、我们实验室有相应的国家标准品，是不是最好企业参考品最好也要用国家标准品赋值

2、采用国家标准品配制的企业参考品，还需要工作校准品赋值吗，因为它们都是采用国家标准品配制的

SZDMD

您好，您提出的“企业内部参考品之线性参考品”，设置3个浓度点，使用方法跟精密度参考品一致？即：对于生产过程中每个批次的诊断试剂来说，其对企业内部参考品的检测结果应该在一定的可接受范围内？3个点的线性参考品样本在使用前要被多次测试，以统计出一个理论靶值，和标准差？
是这样理解吗？谢谢！

diana_zhang

看来SZDMD网友的问题还是很多，逐一回复你：
1、关于企业内部参考品的问题
首先我个人认为企业在构建企业内部参考品时应该是基于实用、简洁、直观的原则，不应该去做花架子，毕竟这些东西都是日常工作需要用到的。
其次，企业内部参考品应该是一个特定品种用于质量控制的内部参考品，这个参考品可以有若干的组成，具体我在帖子上都说了，这里就不累述。
然后呢，由于部分上市产品在用户使用的过程中需要进行校准或质控，那么需要在试剂盒中配备校准品或质控品，这个应该视为试剂盒的组分。

所以，对企业内部来说一个品种就是一套企业内部参考品。

如果你这样做是不是更加简洁、清楚呢？

2、对于企业内部参考品中有量值要求的那些组分，应该进行赋值且对量值进行溯源
这些量值要求是基于定量产品的要求。不是质量控制的要求。
赋值和溯源的问题我在其他帖子中也有说过。你可以自己看。

对于溯源最简单的是已经有国家标准品的情况下，就直接溯源到国家标准品。

3、对于采用国家标准品进行配制的企业内部参考品溯源的问题
我认为仍然还需要对这个配制的标准品进行溯源，至少你要确认配制的过程符合要求

4、关于线性检测的问题
对于日常质量控制，如果产品标准中规定需要进行线性检测。则企业内部参考品中应建立线性检测参考品，具体如何做帖子里说了。
日常质控应该将线性参考品视为样品进行单人份检测，然后对检测结果依据已经明确规定的拟合方式进行拟合来看拟合的结果是否满足质量标准的要求。

线性检测不是精密度，也不应该进行偏差处理。

huahuaaini132

学习了，娜姐的分享总是很专业，

有了企业参考品，后续的稳定对比和持续的质量问题分析就很简单了

最高 最低 中间 ，知道极限值，出现问题也很容易知晓！

侃侃价

您好 我想请问下 如果实际样是全血样本，在做企业参考品时，抗原应该用什么稀释呢