叶酸、维生素B12缺乏相关贫血的专家共识、指南、临床路径汇总

Okay欧凯 · 发表于 2024-6-27 08:38

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一、名词介绍

贫血

指血红蛋白减少，血液携氧能力降低，机体组织和器官发生缺氧变化[1]。

营养性贫血

指由于营养不良，体内造血原料不足所导至的贫血，临床上较为常见的是缺铁性贫血和叶酸或维生素B12缺乏的巨幼红细胞性贫血[1]。

再生障碍性贫血

再生障碍性贫血（Aplastic anemia，AA）是一组以骨髓有核细胞增生减低和外周两系或三系（全血）血细胞减少为特征的骨髓衰竭性疾病，属于骨髓造血衰竭（Bonemarrowfailure， BMF）综合征的一种。BFM分为先天性和获得性两大类。获得性BMF又分为原发性和继发性两类。维生素B12或叶酸严重缺乏属于继发性BMF[6]。

肾性贫血

肾性贫血是各种肾脏疾病导至红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）绝对或相对生成不足，以及尿毒症毒素影响红细胞生成及其寿命而发生的贫血。肾脏疾病合并的炎症反应、继发性甲状旁腺功能亢进等可加重肾性贫血的进展；并且，肾脏疾病患者也可合并营养不良性贫血、溶血性贫血、出血性贫血、地中海贫血、再生障碍性贫血以及血液系统肿瘤等疾病导至的贫血[7]。

糖尿病肾脏疾病贫血

糖尿病肾脏疾病贫血属于慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）贫血范畴，但其贫血发生率更高且易被忽视。目前认为糖尿病肾脏疾病（Diabetic kidney disease，DKD）贫血较非DKD贫血发生更早、危害更重、机制更复杂、防治更难，因此具有其特殊性，需要更加重视[8]。

术前贫血

术前贫血是指从确定手术到接受手术前的间隔期，患者单位容积外周血液中血红蛋白（Hemoglobin，Hb）浓度、红细胞计数和（或）红细胞比容低于可比人群正常值的下限。术前贫血原病因之一就是造血原料缺乏，以缺铁最为常见，约占术前贫血的1/3，其次为叶酸、维生素B12缺乏[4]。

肿瘤相关贫血

肿瘤相关贫血（Cancer related anemia，CRA）主要是指肿瘤患者在疾病进展或治疗过程中发生的贫血，表现为外周血中单位容积内红细胞数减少、血红蛋白浓度减低或红细胞比容（Red blood cell specific volume, HCT）降低至正常水平以下[9]。

神经管缺陷

神经管缺陷（Neural tube defects，NTDs），又称神经管畸形，是由于胚胎发育早期神经管闭合不全所引起的一类先天缺陷，主要临床类型包括无脑、脊柱裂和脑膨出[3]。

二、叶酸、维生素B12缺乏的原因

1、摄入不足

（1）维生素B12单纯摄入不足仅见长期严格素食者，需要量增加见于妊娠期女性，婴幼儿，溶血性贫血、感染、甲状腺机能亢进及恶性肿瘤患者；

（2）叶酸摄入不足主要见于新鲜蔬菜及动物蛋白质摄入不足，叶酸摄入减少见于酗酒者，需要量增加见于婴儿、儿童及妊娠期和哺乳期女性，也见于慢性溶血、骨髓增殖症、恶性肿瘤、甲状腺机能亢进及剥脱性皮炎患者，慢性酒精性肝硬化患者叶酸摄入和贮存均减少[1]。

2、吸收障碍

（1）维生素B12：恶性贫血、胃全部或大部分切除及胃黏膜腐蚀性破坏导至的内因子缺乏，小肠疾病，对氨水杨酸钠、新霉素、秋水仙碱、二甲双胍、苯乙双胍等药物，肠道细菌繁殖，胃泌素瘤和慢性胰腺炎等。

（2）叶酸：小肠疾病及抗癫痫药苯妥英、扑米酮、口服避孕药等药物作用[1]。

3、利用障碍

（1）维生素B12：TCⅡ缺乏、维生素B12结合蛋白异常及应用一氧化氮均可影响维生素B12的转运和利用。

（2）叶酸：二氢叶酸还原酶抑制剂（如氨甲蝶呤、乙胺嘧啶和甲氧苄氨嘧啶）可导至叶酸利用障碍[1]。

4、并发症

（1）肿瘤

30～90%的肿瘤患者合并贫血，其发生率及严重程度与年龄、肿瘤类型、分期、病程、治疗方案、药物剂量及化疗期间是否发生感染等因素有关。出血、溶血、机体营养吸收障碍、遗传性疾病、肾功能不全、内分泌紊乱及患者接受长期多种治疗等均为CRA发生的主要原因[9]。

（2）肾脏疾病

慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）患者由于饮食控制、食欲减退、水钠潴留引起胃肠道水肿、尿毒症毒素引起分解代谢等导至营养不良，主要包括蛋白质、铁、叶酸、维生素B12和左卡尼汀缺乏。红细胞生成受到抑制，红细胞凋亡增加，体内红细胞寿命缩短，引起贫血[7]。

（3）糖尿病肾脏疾病

糖尿病肾脏疾病（DKD）贫血发病机制与非糖尿病肾脏疾病类似，两者均与肾功能减退、肾脏纤维化、营养不良、甲状旁腺功能亢进、尿毒症毒素、失血、感染有关，但DKD贫血与促红细胞生成素缺乏和抵抗、铁缺乏、微炎症状态、降糖药物、自身免疫功能紊乱的关系更为密切。

①自身免疫功能紊乱：1型糖尿病（Type 1 diabetes mellitus，T1DM）是由免疫系统异常攻击胰岛β细胞而引起的自身免疫性疾病，常出现贫血。有研究发现39%的T1DM患者存在一种或多种自身抗体，如壁细胞抗体与内因子抗体，可导至自身免疫性胃炎。此外，T1DM患者与乳糜泻（或称麸质敏感性肠病、麦胶性肠病）发病相关。这些因素可导至铁、叶酸和维生素B12吸收不良，从而引起贫血[8]。

②降糖药物、降压药物：二甲双胍与2型糖尿病（T2DM）患者的早期贫血风险有关，可增加中度贫血的发生率。二甲双胍导至维生素B12缺乏的机制可能包括：a.干扰回肠细胞上固有因子-维生素B12复合体与Cubilin受体的钙依赖性结合；b.小肠运动改变导至小肠细菌过度生长，继而抑制回肠远端固有因子-维生素B12复合体的吸收；c.胆汁酸代谢和重吸收改变；d.肝脏维生素B12积累增加；e.胃壁细胞固有因子的分泌减少[8]。

三、叶酸、维生素B12缺乏引发贫血的发病机制

叶酸和维生素B12作为DNA合成的主要辅酶，参与幼红细胞分裂增殖[7]。

（1）叶酸

叶酸缺乏首先影响细胞增殖速度较快的组织。红细胞为体内更新速度较快的细胞，平均寿命为120d。当叶酸缺乏时，骨髓幼红细胞中DNA合成减少，细胞分裂速度降低，细胞体积较大，细胞核内染色质疏松，形成巨幼红细胞，这种红细胞大部分在骨髓内成熟前就被破坏而造成贫血，称为巨幼红细胞性贫血[1]。

（2）维生素B12

维生素B12缺乏会引起蛋氨酸合成酶抑制，使蛋氨酸合成和由5-甲基四氢叶酸转变成四氢叶酸减少，导至红细胞中DNA合成障碍，结果可能产生巨幼红细胞性贫血。由于人体血清和肝中主要为甲基叶酸，只有通过依赖维生素B12的步骤才能使甲基叶酸回到体内的叶酸代谢池。因此维生素B12缺乏时，造成叶酸缺乏，同样产生巨幼红细胞性贫血[1]。

四、特殊时期贫血的相关风险

1、妇女围受孕期叶酸缺乏风险

妇女围受孕期血液叶酸浓度低，生育神经管缺陷（NTDs）患儿的风险增加。正常情况下，人类的胚胎神经管在受孕后第21 天（相当于末次月经后第35天）开始闭合，至第28 天（相当于末次月经后第42天）完成闭合。如果在此期间母亲体内叶酸水平不足，胎儿神经管闭合就可能会出现障碍，从而导至NTDs[3]。

2、术前贫血风险

贫血在术前患者中较常见，营养不良、慢性失血性疾病、肿瘤、自身免疫性疾病、创伤等多种疾病导至术前存在不同程度的贫血。如术前不能及时纠正患者的贫血状态，手术本身又会造成显性和隐性失血，则术后贫血将加重。术后贫血造成细胞、组织、器官缺血缺氧，增加输血率、感染风险、致残率及死亡率，易引发血液传播疾病并影响免疫功能，延缓术后康复，延长住院时间。因此术前贫血的及时诊断和治疗非常重要。目前临床上对术前贫血未予足够重视，通常仅以输血纠正贫血或不干预直接手术，这不仅增加围手术期输血风险和手术风险，也会增加术后并发症的发生率和病死率[4-5]。

不同疾病的术前贫血情况存在一定的差异。一项系统性回顾研究显示，术前贫血发生率为5～76％。心脏手术术前贫血发生率为24～37％，非心脏手术术前贫血的发生率为30％，其中膝髋关节手术为25～45％，肿瘤患者为30～90％，结直肠癌为30～67％，妇科手术为24～45％。术前贫血的发生率随年龄增长而增加，80岁以上男性择期心脏手术患者中40％有术前贫血，女性由于月经及生育更容易发生贫血[4]。

3、肿瘤相关贫血风险

CRA会导至患者出现多脏器缺血缺氧性改变和免疫力降低，加剧疾病进展，影响预后，严重影响患者的生存质量[9]。

（1）促进肿瘤进展

贫血导至的组织缺氧状态，更容易使组织产生大量的血管生成因子，新生血管的产生可促进肿瘤病变进展。此外，异体输血还可能导至免疫抑制和肿瘤复发。

（2）推迟或中止治疗

贫血导至患者对化疗或放疗的耐受降低，推迟治疗的正常实施或降低化疗药物的剂量；严重贫血者，甚至可能中止治疗，从而影响患者的预后。

（3）增加输血及其相关风险

输血是治疗严重贫血的传统方法，但是输血可能导至相关并发症，如增加感染血液传播疾病[如获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、病毒性肝炎等]的风险。

（4）对生存预后的影响

贫血是影响患者生存预后的独立因素。尤其对于接受放化疗的患者，贫血可能因导至肿瘤组织的乏氧状态而降低放化疗的敏感性，或是导至治疗的延迟甚至未完成[10]。

五、营养性贫血的临床表现

乏力、面苍等；常伴消化道症状，如纳差；舌质红，乳头萎缩，表面光滑；如果维生素B12缺乏还常伴有神经系统症状，主要为脊髓后侧束变性，轻者表现为手足麻木，严重的可有下肢对称性深部感觉及振动感消失，平衡失调及步行障碍。亦可同时出现周围神经病变及精神抑郁[2]。