国自然专家 | 一分钟了解线粒体自噬

生物科研实验室

作为所有真核细胞的能量中枢，线粒体功能正常是维持细胞稳态的关键。一旦细胞和组织中ROS（活性氧）过度积累，则会导至线粒体损伤，引发线粒体DNA受损、膜电位改变、氧化蛋白活性改变，最终破坏细胞代谢稳态并导至细胞死亡。因此为了维持稳态平衡，细胞进化出了一种有效的线粒体质量控制手段—线粒体自噬（Mitophagy）。

一、什么是线粒体自噬？


在活性氧(ROS)胁迫、营养缺乏、细胞衰老等外界刺激的作用下，会导至线粒体DNA(mtDNA)突变逐渐累积，还会使细胞内线粒体膜电位降低和去极化损伤。为了维持线粒体和细胞稳态，防止受损线粒体损伤细胞，损伤的线粒体被特异性包裹进自噬体中并与溶酶体融合，从而完成溶酶体的降解，这个过程称为线粒体自噬(mitophagy)。简言之，线粒体自噬是一种通过特异性清除细胞质中功能失调的线粒体，从而维持线粒体功能的完整性和细胞稳态的选择性自噬。
根据线粒体自噬过程的特征, 可将其分为4个关键步骤：

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前期线粒体受损后发生通透性转变，导至线粒体去极化，失去膜电位，诱导线粒体自噬相关蛋白活化；


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早期自噬体包裹受损线粒体，形成线粒体自噬体；


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中期线粒体自噬体与溶酶体融合后形成成熟的线粒体自噬溶酶体；


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溶酶体酸性水解酶流入自噬体降解线粒体，营养物质得以循环再利用。
二、线粒体自噬的分子机制
泛素依赖途径（Ubiquitin-dependent pathways）

泛素依赖途径的关键蛋白是PINK1和Parkin，因此也被称为PINK1–Parkin介导的线粒体自噬途径（PINK1–Parkin mediated mitophagy）。PINK1是一种位于去极化线粒体上的丝氨酸/苏氨酸激酶，而Parkin是一种E3泛素连接酶，可催化泛素转移到线粒体底物。


当线粒体膜电位(Mitochondrial membrane potential,MMP,Am) 受损时，PINK1 进入线粒体内膜的途径受阻导至 PINK1 在线粒体外膜的胞质面上稳定聚集。同时，这会募集并激活 Parkin，Parkin 蛋白酶的空间构象发生改变，转化为活化的 E3 泛素连接酶，然后泛素化线粒体上的蛋白质。PINK1 与Parkin 相互作用，共同调控线粒体自噬过程以维持线粒体质量。


此外，除了 PINK1-Parkin 通路之外，还有非 Parkin 依赖性的泛素依赖性通路。也就是说，PINK1还可以通过泛素磷酸化直接招募自受体蛋白(如 NIX、BNIP3 和 FUNDC1)到线粒体，受体蛋白募集 LC3，这使得自噬体能够吞噬线粒体。
非泛素依赖途径（Ub-independent pathways）

非泛素依赖的线粒体自噬是由线粒体自噬受体（Mitophagy Receptors）来主导，这与泛素依赖途径之间存在明显差异。


泛素依赖途径线粒体自噬的一个核心机制是磷酸化泛素的产生；而线粒体自噬受体如NIX、BNIP3和FUNDC1等都包含一个保守的LC3结合域（LC3-interaction region，LIR），他们可以通过LIR基序直接与自噬相关蛋白（ATGs，如LC3）结合，启动自噬。


在哺乳动物中，这些受体主要包括 Nip3 样蛋白 X (Nip3-like protein X,NIX) 受体bcl2 相互作用蛋白 3 (BCL2-interacting protein 3,BNIP3) 受体、FUN14 结构域包含 1(FUN14 domain containing 1,FUNDC1) 受体。