【独家】Diana：从试验员到项目经理：（29）批生产和批间差

diana_zhang

在制造业中按批生产是一个比较常见的生产模式，只不过由于不同类型的产品其分批的方式会存在差异，例如：在药品中就这样定义了批：

无菌药品中大、小容量注射剂以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。

非无菌药品固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。

非无菌药品连续生产的原料药：在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。

……

虽然这个比较明确的定义来自于药品，但从中我们不难发现对于“批”产品强调的是在特定的时间或设备或条件下所生产的均质产品。

对于医疗器械来说，由于其门类庞杂比较难以如药品一样对批做出这样明确的规定。但属于医疗器械管理的体外诊断试剂由于长期生产方式和监管工作的开展，在业内比较公认的生产批的划分方式为：以同一配液容器一次所配制的产品所生产的均质产品为一批。

由于生产过程中的分批进行，对于同一产品来说由于在投料、生产环节中各项偏差的影响（请注意，这类所指的偏差是生产过程中正常存在的合理的允许的偏差），造成了产品批与批直接存在或多或少的差异，当然这个差异的表现不尽相同。而有效控制生产过程中的各项偏差，不产生不可以预估的生产差错则是稳定生产的重要标志。

对于批生产的产品来说，使用“批间差”这个概念来表述生产批之间的差异是比较常规的做法。注意，这里的“批间差”是一个产品分析检验的概念，而不是产品生产过程中的控制概念。也就是说，当一个批次的产品经过若干工艺过程生产出来后（可以是半成品也可以是成品），通过检验、分析这个批次的产品与已经合格的其他生产批次之间在特定样本或特定指标上的差异，间接的反映出该批次产品与其他已经合格的生产批直接的差异的分析方法可以称为批间差分析。（我们今天重点来说批间差的测量和分析，而不是如何控制批间差或减低批间差）

1、批间差的测量

在IVD产品中，比较常见的批间差测量方法是选定一个已知量值或测量结果的特定样本在选择的待评价批和已经合格的批上进行多次反复测量，然后考察测量结果之间的偏差。这个测量结果的指标通常用：变异系数（CV）表示。

变异系数的计算方式为：变异系数（CV）＝标准差SD/均数 X 100％

这是比较常规的测量和计算批间差的方式。

2、批间差测量时需要注意的问题

在批间差测量时由于批次的选择、待测样本的选择等经常会影响到批间差异的分析。所以，我们重点来说一下批间差测量时需要注意的问题

（1）已经合格批的选择

在很多企业中，其产品的检验规程中对于批间差检测的规定是这样的：“与已经合格的待评价批相邻的两个连续批……”

这样的表述本身比较容易产生合格批选择上的错误，例如，某企业在9月份生产了某一个产品分别有A\B\C\D\E这样5个生产批，其中E是待评价批，那么在做批间差评价时要选择哪两个批为对照批呢？很多人习惯性的选择C和D批。

但是我们会发现其实选择待评价批相邻的两个连续批作为对照批是存在一定的测量风险的，例如，就我们上面这个例子来说，假设C和D批的测定结果如下图所示：

图1   生产批对特定样本测量结果示意图

一般来说，当我们有一定的测量结果之后，我们通常会选择在直角坐标系中将测量结果和批之间建立起相关的图像（上图为简单的示意图），在图中从左到右依此有4个星号点分别代表A\B\C\D4个批次的测量结果。从上图中可以非常直观的看到，虽然C和D两个批次都是合格批，但由于其测

结果均在均值（可以视为真实值）的同一侧，则对这两个批次的产品来说连续出现正向偏差的可能性就增大了。

          那么如果在批间差评价是依据产品检验规程的规定，选择已经合格的待评价批相邻的两个连续批作为对照批，那么对于待评价批来说，虽然待评价批检测结果与对照批结果之间在可接受范围内，由于对照的偏差可能会造成待评价批的距离均值的偏差进一步增大，从而造成了产品检测结果的漂移。

这是非常典型的由于对照批选择不适当造成产品出现偏差的情况，甚至造成了产品测量结果产生严重的偏离而未被发现这样严重的后果。

正常情况下对照批选择的依据应该是：在已经检验合格的且在有效期内的与待评价批不相邻的批次中随机选择。

（2）测量样本的选择

我们都知道批间差实际上测量的是一个特定样本测量结果的变化情况，所以这个样本实际上对测量结果也是有影响的，如果样本的浓度（或待测物含量）过高，将会掩盖了测量过程中的微小波动，这样会造成测量结果每一次都“很好看”，但没有发现问题。

正常情况下对测量批间差的特定样本的选择：一般来说应该选择高于该产品最低检出限含量（或浓度）的样本，但其含量（或浓度）距离最低检出限不大于2SD。

（3）关于测量次数

我们都知道在对同一个样本来说，越多次的有效测量其结果越接近真实值。所以，对于批间差这类测量结果应保证一定数量的测量次数。有些行标规定10次的重复测定，有些规定20次。我个人认为具体多少次企业可以通过分析方法验证和逐渐累积的分析经验而确定，但同一次测量至少应该在10次以上。

（4）关于测量的时间性

既然是为了测量不同生产批之间的偏差而开展的实验，那么在实验过程中应该尽可能的排除其他可能的干扰因素的影响，例如，有些产品对实验过程要求比较高，那么这一类产品在进行批间差检测时需要避免不同批分开检测的情况。

本系列文章为小桔灯网专栏作者Diana_zhang原创文章，供小桔灯网独家发表。

转载请联系客服微信号：ourivd授权，谢谢合作！

转载请注明（来源：小桔灯网，作者：diana_zhang）。未经允许不得删减。

nuhnan

学习了！谢谢

aliceback88

你好，请问一个新批次产品出场检需要做批间差检验吗，读了文章感觉更适合产品的阶段性回顾分析

高文华

娜姐强大，最近正好在做偏差和批间差的分析讨论， 学习了

diana_zhang

你好，请问一个新批次产品出场检需要做批间差检验吗，读了文章感觉更适合产品的阶段性回顾分析

一个新产品的首次验证批是没有批间差这个指标，但随后所有的生产批都是需要考虑批间差异