本帖最后由 diana_zhang 于 2016-11-15 编辑
从试验员到项目经理：（23）验证及其设计之一
小桔灯网的各位朋友和伙伴，自5月份停下来有近半年的时间没有提笔了。主要还是身体的缘故，这半年来经历了我身体上最大的变故，接受了一次手术之后休息了相当长的时间了。当然在这个期间以及今后很长的一段时间肯定是要遵从医生的嘱咐，减少了工作量。不过我还是希望在自己身体条件允许的情况下，能够在这里将我这20年多年的从业经验写下来，也算是对自己从业的一点总结吧。 今天我们就来说是验证。说到验证，其实业内很多人知道需要做验证，甚至也知道该如何做，但“验证”是如何由来的呢？我想学习历史对我们理解一个具体的工作是非常有帮助的事情。
验证的由来 众所周知，验证是美国FDA对污染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。要理解验证的内容并切实做好验证工作，对验证由来的历史作一简要的回顾是十分有益的。 ----20世纪50至60年代，污染的输液曾导至过各种败血症病例的发生。 ----1970至1976年，爆发了一系列的败血症病例。1971年3月第一周内，美国7个州的8所医院发生了150起败血症病例；一周后，败血症病例激增至350人；1971年3月27日止，综述达到405个病例。污染菌为欧文氏菌（Erwimz spp）或阴沟肠杆菌（Enter obactercloace）。1972年，英国德旺波特（Devonport）医院污染的葡萄糖输液导至6起败血症死亡病例。 ----1976年据美国会计总局（GeneralAccounting Office）的统计：1965年7月1日至1975年11月10日期间，从市场撤回LVP（LargeVolume Paremteral，大容量注射剂）产品的事件超过600起，410名病人受到伤害，54人死亡；1972年至1986年的15年间，从市场撤回输液产品的事件高达700多起，其中1973年为225起。 频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使每个政府受到了强大压力，以致FDA成立了特别工作组，对美国的输液生产厂着手进行全面的调查。考虑到输液污染的原因比较复杂，工作组除证明药品监管官员外，还特邀微生物专家及工程师参加。他们先从美国4个主要的输液生产厂查起，之后将调查范围扩大到所有的输液厂及小容量注射剂生产厂。调查的内容涉及到以下各个方面： 1) 水系统：包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的生产及分配系统，灭菌冷却水系统； 2) 厂房及空调净化系统； 3) 灭菌柜的设计、结构及运行管理； 4) 产品的最终灭菌； 5) 氮气、压缩空气的生产、分配及使用； 6) 与产品质量相关的公用系统； 7) 仪表、仪器及实验室管理； 8) 注射剂生产作业及质量控制的全过程。 调查经历了几年时间，调查的结果表明，与败血症案例相关的批并不是由于企业没做无菌检查或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场，而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题。FDA从调查的事实清楚地看出，输液产品的污染与各种因素有关，如厂房、空调净化系统、水系统、生产设备、工艺等，关键在工艺过程。 例如：调查中FDA发现箱式灭菌柜设计不合理，安装在灭菌柜上不的压力表及温度显示仪并不能反映出灭菌柜不同部位被灭菌产品的实际温度；产品密封的完好性存在缺陷，以致已灭菌的产品在冷却阶段被再次污染；管理不善，已灭菌及待灭菌的产品发生了混淆，操作人员缺乏必要的培训等。 FDA将这类问题归结为“过程失控”----企业在投入生产运行时，没有建立明确的控制生产全过程的运行标准，或是在实际生产运行中缺乏必要的监控，以致工艺运行状态出现了危及产品质量的偏差，而企业并没有察觉，更谈不上及时采取必要的纠正措施。 FDA从败血症案例的调查分析中深切的体会到产品需要检验，然而建议并不能确保药品的质量。从质量管理是系统工程的观念处方，FDA当时认为有必要制定一个新的文件，以“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量”为指导思想，强化生产的全过程控制，进一步规范企业的生产及质量管理实践。这个文件即是1976年6月1日发布的“大容量注射剂GMP规程（草案）”，它首次将验证以文件的形式载入了GMP史册。 实践证明，验证使GMP的实施水平跃上了一个新的台阶，因此专家认为该规程是GMP发展史上的新的里程碑。
验证在体外诊断试剂生产的法规规定 既然验证被明确规定在GMP中，那么在体外诊断试剂未全部按照医疗器械监管的年代（2007年以前），验证的观念就已经在很多体外诊断试剂生产商的心里打下来深刻的烙印。随着国家对体外诊断试剂监管的调整，在之后颁布的2007年239号文以及2015年的103号公告中都对体外诊断试剂的验证提出了明确要求。 第十三条 厂房与设施应当根据所生产产品的特性、工艺流程及相应的洁净级别要求合理设计、布局和使用。生产环境应当整洁、符合产品质量需要及相关技术标准的要求。产品有特殊要求的，应当确保厂房的外部环境不能对产品质量产生影响，必要时应当进行验证 2.3.1洁净室（区）空气净化系统应当经过确认并保持连续运行，维持相应的洁净度级别，并在一定周期后进行再确认。 若停机后再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试或验证，以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。 第二十九条 在进行设计和开发策划时，应当确定设计和开发的阶段及对各阶段的评审、验证、确认和设计转换等活动，应当识别和确定各个部门设计和开发的活动和接口，明确职责和分工。 第三十二条 企业应当在设计和开发过程中开展设计和开发到生产的转换活动，以使设计和开发的输出在成为最终产品规范前得以验证，确保设计和开发输出适用于生产。 第三十四条 企业应当对设计和开发进行验证，以确保设计和开发输出满足输入的要求，并保持验证结果和任何必要措施的记录。 第三十五条 企业应当对设计和开发进行确认，以确保产品满足规定的使用要求或者预期用途的要求，并保持确认结果和任何必要措施的记录。 第三十六条 确认可采用临床评价或者性能评价。进行临床试验时应当符合医疗器械临床试验法规的要求 第三十七条 企业应当对设计和开发的更改进行识别并保持记录。必要时，应当对设计和开发更改进行评审、验证和确认，并在实施前得到批准。 当选用的材料、零件或者产品功能的改变可能影响到医疗器械产品安全性、有效性时，应当评价因改动可能带来的风险，必要时采取措施将风险降低到可接受水平，同时应当符合相关法规的要求。 第四十四条 企业应当对采购物品进行检验或者验证，确保满足生产要求。 第四十七条 在生产过程中需要对原材料、中间品等进行清洁处理的，应当明确清洁方法和要求，并对清洁效果进行验证。 第四十九条 企业应当对生产的特殊过程进行确认，并保存记录，包括确认方案、确认方法、操作人员、结果评价、再确认等内容。 生产过程中采用的计算机软件对产品质量有影响的，应当进行验证或者确认。 2.6.1洁净室（区）内使用的压缩空气等工艺用气均应当经过净化处理。与产品使用表面直接接触的气体，其对产品的影响程度应当进行验证和控制，以适应所生产产品的要求。 2.6.6应当对每批产品中关键物料进行物料平衡核查。如有显著差异，必须查明原因，在得出合理解释，确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。 2.6.11应当建立清场的管理规定。前一道工艺结束后或前一种产品生产结束后必须进行清场，确认合格后才可以入场进行其他生产，并保存清场记录。相关的配制和分装器具必须专用，使用后进行清洗、干燥等洁净处理。 2.6.13生产一定周期后，应当对关键项目进行再验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等需要开展重新验证的条件发生改变时，应当进行相关内容的重新验证。 应当根据不同产品特性提出验证的时间。 2.6.14生产车间连续停产一年以上的，重新组织生产前应当对生产环境及设施设备、主要原辅材料、关键工序、检验设备及质量控制方法等重新进行验证。 连续停产不足一年的，如有必要，也应当重新对生产环境和设施设备进行验证。 第五十七条 检验仪器和设备的管理使用应当符合以下要求： （一）定期对检验仪器和设备进行校准或者检定，并予以标识； （二）规定检验仪器和设备在搬运、维护、贮存期间的防护要求，防止检验结果失准； （三）发现检验仪器和设备不符合要求时，应当对以往检验结果进行评价，并保存验证记录； （四）对用于检验的计算机软件，应当确认。 第六十五条 需要由企业安装的医疗器械，应当确定安装要求和安装验证的接收标准，建立安装和验收记录。 由使用单位或者其他企业进行安装、维修的，应当提供安装要求、标准和维修零部件、资料、密码等，并进行指导。 第七十条 不合格品可以返工的，企业应当编制返工控制文件。返工控制文件包括作业指导书、重新检验和重新验证等内容。不能返工的，应当建立相关处置制度。 第七十三条 企业应当建立数据分析程序，收集分析与产品质量、不良事件、顾客反馈和质量管理体系运行有关的数据，验证产品安全性和有效性，并保持相关记录。 以上的法规条款均为现行的《医疗器械生产质量管理规范》和《体外诊断试剂生产质量管理规范附录》中明确提到的验证和确认条款。这里除了提到“验证”还提到了“确认”。那么为了更好的说明问题，我们首先要明确的验证和确认的概念是什么： 验证：通过提供客观证据对规定要求已得到满足的认定。 确认：通过提供客观证据对特定的预期用途或者应用要求已得到满足的认定。
验证和确认的区别 上述的定义说起来非常的拗口，但由于“验证”和“确认”经常伴随出现，所以在谈“验证”前还是应该将两者的区别搞清楚的。 从“验证”和“确认”的定义上，我们可以清楚的看到：验证是对过程的结果而言；确认是对过程而言。 例如：医疗器械所需要的水（无论是清洁产品所需的工艺用水还是水的本身构成医疗器械的一部分），其制水的过程是“特殊过程”，所制的水是否能满足预期目的，如是否无菌，可以用检测的方法来验证，但无菌检验需要一定的检验周期才可以得到结论。而所制作的水是需要立即使用的。为保证所制作的水能满足无菌的要求，需要对制水的设备、制水的工艺过程进行系统的确认。这个过程的确认应该通过客观证据证明这个制水过程能够在相当长的时间持续地制备出符合要求的水，这确认过程包括了设备的安装认定（IQ）/制水系统的运行认定（OQ）和制水结果的性能认定（PQ）。
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