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从实验员到项目经理：（16）“品”的回忆（1）
在IVD生产企业中与“品”有关的工作太多太多了。有产品的生产、产品的质量检验、产品的销售……总之，任何的工作都会与“产品”两个字有关，而与“产品”有关的同时就与产品的质量相联系。在现代企业的质量管理中，产品的优与劣、好与坏深入人心的已经不再是——产品质量依赖于检验，而是产品始于设计。 既然产品始于设计，那么回到我们的研发实验室看一下哪些与”品“有关系的工作吧。今天借助这个主题，我们来聊一些研发实验室用到的那些与”品“有关系的物品。
一、参考品 在研发实验室或者是研发系统中，我个人更喜欢将“参考品“称之为——参考系统。
在开发一个全新的产品（这里是说对研发企业来说是新的没有的产品，而不是指市场上没有的）之前，我们都知道需要进行研发调研和立项，很多企业也规定了要做这项工作，纵观我们的研发立项工作很多情况下做的非常完美，但是却在研发开始之初就遇到了一个很大的瓶颈——产品的研究开发到达要怎么评价，特别是没有国家参考物质没有国际参考物质的情况下，怎么说我的产品算是开发成功呢？市场要如何接收我研发的产品呢？对于这样的问题要如何进行破解呢？让我们借用最近刚刚发布的HPV注册指南中的一段话来说明问题： “5.企业参考品：应详细说明有关企业参考品的原料选择、制备、定值过程等试验资料。 企业参考品的核酸性质（DNA或RNA）应与产品预期检测的靶物质一致。鉴于HPV病毒尚不能体外培养，企业参考品可采用感染HPV的细胞系，也可采用人工克隆或合成的HPV基因组DNA（或转录RNA）等。具体要求如下： 5.1阳性参考品和阴性参考品 无论试剂盒能否进行HPV基因分型，阳性参考品均应针对所有适用的HPV基因型分别设置。阴性参考品应考虑检测特异性的评价，适当纳入其他HPV基因型样品和其他病原体样品。 5.2 检测限参考品 可选择检测限浓度或略高于检测限浓度，并针对不同基因型分别设置。 5.3 精密度参考品 可不包含所有涉及的HPV基因型，但应选择临床较常见的或风险程度较高的基因型（至少包含16或18型），并至少设置一个弱阳性水平。” 你不做HPV没关系，不懂HPV也不要紧，关键是我们要看清楚这是怎样一个思路。
IVD产品是在体外用于人体样本的检测，这个检测的结果可能是与某项或某些疾病或者是健康的指标相关联的，那么必然会存在着这些疾病和健康结果的预示。所以对于IVD产品来说其要检测的目标物无外乎就是：阳性（提示有）和阴性（提示无）。基于以上的观点，在IVD产品研究之初应该根据未来在这个产品上需要完成检测构建一个参考系统，这个系统应该包括了： 1、 若干阳性样本：这些阳性样本应包括了疾病的全病程的各个突出的阶段（早期、中期、晚期、转移或合并干扰等等） 2、 若干阴性样本：阴性样本除了健康人群的样本外，还应该包括了干扰性样本，这些干扰性样本应包括了疾病临床替症、病症的干扰、检测方法学的干扰、样本内源性的干扰以及可能的外源性干扰等等各种类型的情况下。 3、 最低检出限样本：这个样本应该是根据方法学研究和实验过程不断累积所调整的样本 4、 精密度样本：我个人认为精密度是反映生产过程中控制的一个良好的指标，但产品的精密度指标与所使用的样本有直接的相关性，如果样本浓度过高对实验过程和产品的波动将不敏感从而造成了精密度结果不真实，同样的情况如果样本浓度过低也会造成精密度结果不真实，所以精密度样本应该选择一个适合的浓度或几个浓度样本的联合评估。 5、 线性范围样本：这个样本是针对定量产品而专设的。用于考察产品的线性范围是否在预期之内。 6、 其他：如果除了上述指标之外还需要设定其他额外的指标的，也应该针对这样的指标设定考察样本。
在完成了这个参考系统的构建之后，研发人员应该使用已经上市的同类产品对这个系统进行评估，但参与评估的系统不能是一个特定的产品而应该是多个或者是多种方法学的产品。同时，如果拟研究的产品有国家参考品或国际参考品的，还应该使用国家参考品或国际参考品进行对比，以评价企业内部的参考系统与国家参考品或国际参考品的差距。 总之，在产品研发之前完成上述工作之后，就可以使用该参考系统来完成各项研发工作，例如原材料筛选、反应体系的构建等等在研发中所有你可以或者你必须完成的工作就有了一个可以评价的系统。其实，如果你仔细的研究过国家局审评中心所发布的产品注册指南的话，就很容易的发现在产品的注册指南中都是以这样一个参考系统作为研发的起点而进入到实质性的研究开发中去的。有了这样一个参考系统之后，企业的研究开发工作就有了很明确的目标和可预期的结果。
这里我需要提醒大家注意： 1、 企业构建这个参考系统所使用的样本应该保有一定的数量（体积），避免在参考系统使用过程中频繁的更换参考系统中的样本，而且每次更换样本时都应该对拟更换的样本进行重新评价以避免出现样本偏差。 2、 企业构建这个参考体系所使用的样本应该有至少有一部分是真实的样本来源，也就是与产品上市后所需要检测的样本类型一致的来源样本，而不应该选择全部是人工构建。 3、 企业构建这个参考系统后应进行相关的稳定性研究，其中包括了样品的保存方式、保存的周期、使用的周期。同时还应该定期的进行系统的评估，以评价该参考系统是否持续的适合进行参考。这种评估应与企业设定参考系统时所选择的方法相一致，以确保参考系统的评估结果的可比性。 4、 企业应根据研发产品的实际情况、研发产品的结果以及其他相关的因素对所构建的参考系统进行适时的调整，以确保参考系统能够起到应有的作用。
当企业完成其产品的研究开发工作并做好了设计输出时，这个研发的参考系统中那些稳定的、结果被反复验证且数量足够大的样本就作为企业内部质控品（其实我个人认为称为——企业内部质控系统更合适）一并作为设计输出内容转移到相关的部门。
二、质控品 在2008年国家局发布的《体外诊断试剂校准品、质控品研究技术指导原则（征求意见稿）》中给出了这样的定义：质控物（品）用于体外诊断的质量控制物质(定值和非定值)，是一种旨在用于医学检测系统中使用的物质、材料等，其目的是评价或验证测量精密度或由于试剂或分析仪器的变化导至的分析偏差等。用于能力验证、实验室内质量控制等。[FDA；ISO18113]
ISO18113是国际标准化组织颁布的专门针对：体外诊断医疗器械厂商提供的信息（标签）的一系列标准，其中包括了5个方面，分别是：第一部分术语、定义和一般要求；第2部分：专业用体外诊断试剂；第3部分：专业用体外诊断仪器；第4部分：自测用体外诊断试剂；第5部分：:自测用体外诊断仪器。 从上述的质控品的定义中我们不难看出，ISO组织给出的质控品是用于IVD产品的质量控制的物质。这样的质控品分为： 1、定值质控品：定值质控品由制造商使用合适的分析方法或过程分析的参考值，并指定参考范围。 2、非定值质控品：非定值质控品可以在标贴上标示目标浓度（如：低、高、中），但是没有指定的参考范围，可以不用指定非定值质控品应用的分析测试系统，但需满足质量控制的系统规则。 无论是定值质控品还是非定值质控品，都是企业用于验证或质量控制的物质，用于分析其所评价的检测系统的准确性、特性等指标的一个评价系统。
三、校准品 校准物（品）：其值在一个校准函数中用作独立变量的参考物质。应具有定值和已知的测量不确定度，其目的应是校准某一测量系统，从而建立此系统测量结果的计量学溯源性。（《体外诊断试剂校准品、质控品研究技术指导原则（征求意见稿）》）
从上述定义中我们不难看出，校准品是用于检测系统的校准的。这点我们可以用一个不是很恰当的比喻来理解，例如我们在实验室使用的天平，目前都会配备一个标准砝码用于用户使用前的系统校准，这个标准砝码经过出厂的检测和常规的持续跟踪校验得到了明确的已知的测量值和测量的不确定度之后，就可以用于用户使用前的天平系统的校准，使得用户的每一次测量所得到的测量值都可以得到有效的保障（排除了偶然误差之后）。但是，每台天平的标准砝码都是固定的而不是通用的，即便是同一个厂商出品的同一型号的天平，其所配套的校准砝码还是不具有互换性，这就是其校准的特殊性。
由于不同的厂商所使用的检测系统的差异、方法学的差异甚至由于其原材料的差异、生产工艺的差异等等这些差异的存在，使得每个厂商的产品都存在着不同的检测结果，为了使得这些检查结果在特定样本的检测指标上具有相同的临床指导价值，生产商设定了一套检测的校准系统，通过这套检测的校准系统使得不同测量指标之间建立了相互的关联性，从而让临床医生可以直观的从实验室结果上得到了与疾病之间的关系。所以，校准品的使用一定是基于一个检查系统而言的。
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