3 月 12 日,国家药监局公开征求《二代基因测序相关体外诊断试剂分类界定指导原则(征求意见稿)》意见: 其中提及, “测序反应通用试剂单元不应参与文库构建功能... 属于通用辅助试剂,按照第一类医疗器械管理。” 尽管只是意见征集阶段,这也让很多企业松了一口气: “还可以按 I 类,还只是备案。” 之前传闻的,要“与建库试剂作为同一注册单元、III 类管控”,在本次文件中也得到某种印证: 但意见稿中,只是“鼓励”,并非“强制”。 这种弹性表述,侧面也体现了监管部门在当下各种实际情况下的两难: “既要严监管,控风险、堵漏洞;又要考虑当下产业发展的实际情况。” 一个普通的测序反应通用试剂盒, 何以这么难管? 是的,因为,总有人擦边。 01 关于“测序反应通用试剂盒”的来龙去脉 江湖老粉都知道,我们曾系统整理过该事件: 2014年1月,国家药监首次对二代测序产品进行分类界定,测序反应通用试剂盒作为 I 类管理。 2023年,国家药监公开征集《体外诊断试剂分类目录(意见征集稿)》,测序反应通用试剂盒仍作为 I 类管理。 2024年5月,国家药监印发正式版《体外诊断试剂分类目录》,“测序反应通用试剂盒”在正式目录中“神秘消失”。 取而代之的是下面的表述: (八)按照第一类管理的反应体系通用试剂,... 如基因测序反应试剂盒、质谱检测试剂等,不能拆分成多种组分后单独注册/备案。 测序反应通用试剂盒将会如何管控,成为业界谜题。 这一下就按住了“测序反应通用试剂盒”I 类备案的狂奔之路。 按前述统计,2014 年到 2024 年,共计有 347 款测序反应通用试剂盒完成备案;而新版目录发布后,仅有不到 10 款试剂盒拿到备案证。 按时间线,梳理整个事件的来龙去脉: 意见征集稿,说了什么? 按药监局最新版《体外诊断试剂分类目录》之二十一条规定: 即,“未上目录”的测序反应通用试剂盒,以前直接按 I 类备案的,现在必须由申请人申请分类界定。 这就是刚刚分类界定下的产物: 但对于更多的地方局,对该产品如何进行分类界定,标准不一,并没有明确指导文件。 企业在申报时,一来困惑,二来多了分类界定环节,流程繁琐、周期变长。 本篇的指导原则,正是在这样的背景下出来: “指导二代基因测序相关体外诊断试剂 管理属性 和 管理类别 判定。” 其中,指导原则明确了二代基因测序的内涵: (也即,长读长测序相关试剂的注册申报,并不能按该指导原则进行。) 在管理类别的界定上,文件将二代基因测序相关IVD试剂,划分为 3 个独立单元:
根据产品风险程度、实现功能、技术特征、结构组成, (1)核酸提取纯化试剂,属于样本处理用产品,按照 I 类医疗器械管理。 (2)文库构建试剂,包含靶标特异性引物/探针,决定检测的准确性、特异性等,具有明确临床用途,按照 III 类医疗器械管理。 其中,特别提到: 该类试剂应实现完整的文库构建功能,不应拆分为多种组分申报。即,不可将文库构建试剂的相关组分,拆并入测序反应通用试剂盒等进行注册。 (3)测序反应通用试剂, 首先明确了其内涵,“测序反应通用试剂,是在特定二代基因测序平台使用,实现测序反应光电信号采集、获取文库样本序列信息的试剂。” 特定二代基因测序平台包括哪些呢? 文件中也给出了不同技术平台的指引,即现有的各种二代测序厂家的平台(括号内为编者注):
其中重点强调: 测序反应通用试剂单元,不应参与文库构建功能。 如果从试剂组分上切割,则应不含靶标特异性引物/探针、通用接头及其他文库构建试剂组分。 针对不同原理平台进一步明确,测序前必要预处理环节的试剂组分可包含于测序反应通用试剂中,这包括:
03 严监管下的“适当弹性” 在文件“有关要求”中,重点是这段话: 这段话是对前文的再次补充。 即,企业可以把“建库试剂+测序反应通用试剂”打包一起作为 III 类注册,也可以把测序反应通用试剂盒按 I 类单独备案。 但,药监倾向于严监管,鼓励企业将其打包一起按 III 类注册。 但考虑到现实情况,监管依然预留了口子: 企业如仍按 I 类备案时,应将建库试剂、测序反应通用试剂 切割清晰,给出理由。 (言外之意,不能将建库试剂组分,当作测序反应通用试剂盒备案。) 文件中,还有一个变化: 测序反应通用试剂备案时,须适配有证的测序仪,并明确测序品牌、型号。 按文本表述,测序仪证需先行,通用试剂盒备案后行。 兜兜转转,药监又把“主动权”交给了企业。 “最好合并成 III 类。 可以 I 类,可以备案。 但不许混淆,不许将 III 类擦边为 I 类。” 与大半年前相比,好像一切都没变,但一切已经变了。 药监的信号很明确,能够严监管,但考虑了产业现状,给了空间,堵了一部分擦边的漏洞。 (尽管有朋友认为,针对擦边的监管,在实操中仍有相当的难度。) 从监管的角度,这种“合并申报”,把试剂、测序所有核心环节绑在一起,确实降低了“建库与测序环节多种组配”所带来的风险; 从企业的角度,“分开申报”,未来“分开管理”,则为实际使用提供了更多的灵活性。 尤其,在年初因美纳事件以后,基于因美纳及其OEM测序仪注册申报的建库试剂盒,如有增加国产适配机型的机会,这种“分开管理”的模式,则为这种机会实施提供了更多可能性。 最终的正式稿会如何修改? 一起期待。 |