300+测序反应通用试剂盒的 I 类身份，又“失而复得”？

3 月 12 日，国家药监局公开征求《二代基因测序相关体外诊断试剂分类界定指导原则（征求意见稿）》意见：

其中提及，

“测序反应通用试剂单元不应参与文库构建功能... 属于通用辅助试剂，按照第一类医疗器械管理。”

尽管只是意见征集阶段，这也让很多企业松了一口气：

“还可以按 I 类，还只是备案。”

之前传闻的，要“与建库试剂作为同一注册单元、III 类管控”，在本次文件中也得到某种印证：

但意见稿中，只是“鼓励”，并非“强制”。

这种弹性表述，侧面也体现了监管部门在当下各种实际情况下的两难：

“既要严监管，控风险、堵漏洞；又要考虑当下产业发展的实际情况。”

一个普通的测序反应通用试剂盒，

何以这么难管？

是的，因为，总有人擦边。

01

关于“测序反应通用试剂盒”的来龙去脉

江湖老粉都知道，我们曾系统整理过该事件：

详见：消失的“测序反应通用试剂盒”，347款产品何去何从？

2014年1月，国家药监首次对二代测序产品进行分类界定，测序反应通用试剂盒作为 I 类管理。

2023年，国家药监公开征集《体外诊断试剂分类目录（意见征集稿）》，测序反应通用试剂盒仍作为 I 类管理。

2024年5月，国家药监印发正式版《体外诊断试剂分类目录》，“测序反应通用试剂盒”在正式目录中“神秘消失”。

取而代之的是下面的表述：

（八）按照第一类管理的反应体系通用试剂，... 如基因测序反应试剂盒、质谱检测试剂等，不能拆分成多种组分后单独注册/备案。

测序反应通用试剂盒将会如何管控，成为业界谜题。

这一下就按住了“测序反应通用试剂盒”I 类备案的狂奔之路。

按前述统计，2014 年到 2024 年，共计有 347 款测序反应通用试剂盒完成备案；而新版目录发布后，仅有不到 10 款试剂盒拿到备案证。

按时间线，梳理整个事件的来龙去脉：

意见征集稿，说了什么？

按药监局最新版《体外诊断试剂分类目录》之二十一条规定：

即，“未上目录”的测序反应通用试剂盒，以前直接按 I 类备案的，现在必须由申请人申请分类界定。

这就是刚刚分类界定下的产物：

但对于更多的地方局，对该产品如何进行分类界定，标准不一，并没有明确指导文件。

企业在申报时，一来困惑，二来多了分类界定环节，流程繁琐、周期变长。

本篇的指导原则，正是在这样的背景下出来：

“指导二代基因测序相关体外诊断试剂 管理属性 和 管理类别 判定。”

其中，指导原则明确了二代基因测序的内涵：

（也即，长读长测序相关试剂的注册申报，并不能按该指导原则进行。）

在管理类别的界定上，文件将二代基因测序相关IVD试剂，划分为 3 个独立单元：

• 核酸提取纯化试剂、
• 文库构建试剂、
• 测序反应通用试剂。

根据产品风险程度、实现功能、技术特征、结构组成，

（1）核酸提取纯化试剂，属于样本处理用产品，按照 I 类医疗器械管理。

（2）文库构建试剂，包含靶标特异性引物/探针，决定检测的准确性、特异性等，具有明确临床用途，按照 III 类医疗器械管理。

其中，特别提到：

该类试剂应实现完整的文库构建功能，不应拆分为多种组分申报。即，不可将文库构建试剂的相关组分，拆并入测序反应通用试剂盒等进行注册。

（3）测序反应通用试剂，

首先明确了其内涵，“测序反应通用试剂，是在特定二代基因测序平台使用，实现测序反应光电信号采集、获取文库样本序列信息的试剂。”

特定二代基因测序平台包括哪些呢？

文件中也给出了不同技术平台的指引，即现有的各种二代测序厂家的平台（括号内为编者注）：

• 可逆末端终止测序法（如 illumina、真迈、赛陆等，及其OEM合作方）

• 联合探针锚定聚合测序法（华大智造，及其OEM合作方）

• 半导体测序法（ThermoFisher，及其 OEM合作方）

• 焦磷酸测序法（武汉菲思特等）

• 荧光发生测序法（赛纳生物）

  
  

其中重点强调：

测序反应通用试剂单元，不应参与文库构建功能。

如果从试剂组分上切割，则应不含靶标特异性引物/探针、通用接头及其他文库构建试剂组分。

针对不同原理平台进一步明确，测序前必要预处理环节的试剂组分可包含于测序反应通用试剂中，这包括：

• 基于可逆末端终止测序法的核酸变性与桥式PCR试剂、
• 基于联合探针锚定聚合测序法的环化与DNB制备试剂、
• 基于半导体测序法的乳液PCR与测序微球富集装载试剂。

03

严监管下的“适当弹性”

在文件“有关要求”中，重点是这段话：

这段话是对前文的再次补充。

即，企业可以把“建库试剂+测序反应通用试剂”打包一起作为 III 类注册，也可以把测序反应通用试剂盒按 I 类单独备案。

但，药监倾向于严监管，鼓励企业将其打包一起按 III 类注册。

但考虑到现实情况，监管依然预留了口子：

企业如仍按 I 类备案时，应将建库试剂、测序反应通用试剂 切割清晰，给出理由。

（言外之意，不能将建库试剂组分，当作测序反应通用试剂盒备案。）

文件中，还有一个变化：

测序反应通用试剂备案时，须适配有证的测序仪，并明确测序品牌、型号。

按文本表述，测序仪证需先行，通用试剂盒备案后行。

兜兜转转，药监又把“主动权”交给了企业。

“最好合并成 III 类。

可以 I 类，可以备案。

但不许混淆，不许将 III 类擦边为 I 类。”

与大半年前相比，好像一切都没变，但一切已经变了。

药监的信号很明确，能够严监管，但考虑了产业现状，给了空间，堵了一部分擦边的漏洞。

（尽管有朋友认为，针对擦边的监管，在实操中仍有相当的难度。）

从监管的角度，这种“合并申报”，把试剂、测序所有核心环节绑在一起，确实降低了“建库与测序环节多种组配”所带来的风险；

从企业的角度，“分开申报”，未来“分开管理”，则为实际使用提供了更多的灵活性。

尤其，在年初因美纳事件以后，基于因美纳及其OEM测序仪注册申报的建库试剂盒，如有增加国产适配机型的机会，这种“分开管理”的模式，则为这种机会实施提供了更多可能性。

最终的正式稿会如何修改？

一起期待。