Nat Rev：血液生物标志物，能用于阿尔茨海默病的诊断吗？

研究主要结果

本研究采用了综合性的文献回顾和分析方法来探讨阿尔茨海默病（AD）血液生物标志物（BBMs）的应用。

🔷  生物标志物在纳入AD诊断：

AD的传统诊断依赖于尸检时发现的Aβ斑块和神经纤维缠结，而临床症状如记忆障碍和认知功能下降无法确切诊断AD，因为这些症状可能由多种原因引起。过去二十年，CSF生物标志物（低Aβ42:40比率和高p-tau水平）和PET生物标志物（Aβ升高）的发展提高了AD诊断的准确性，但它们存在地理可用性有限、侵入性强、成本高和需要专家请求等限制。这些因素导至在疾病早期进行有效治疗的难度增加，特别是在初级保健中。

过去5年的技术进步，使得与CSF相比在血液中测量更低浓度的Aβ和p-tau等生物标志物成为可能，这些标志物在一些国家已经用于临床和临床试验，显示出提高AD早期和准确性诊断的潜力，但在广泛应用方面仍存在许多问题和挑战。

🔷  AD血液生物标志物概述：

当前用于AD诊断的BBMs主要包括：低Aβ42:40比率、升高的p-tau181、p-tau217和神经纤维丝轻链（NfL）水平等。

• Aβ42:40比率：血浆中的Aβ42:40比率是检测大脑中Aβ沉积的有力工具，尽管与脑脊液中的比率相比变化较小，但其诊断准确性高，有助于在AD的整个认知谱系中识别Aβ斑块。

• 磷酸化tau蛋白（p-tau181和p-tau217）：这两种血浆生物标志物特异于AD的脑病理，不增加于其他tau病变。它们与AD病理的CSF和PET生物标志物水平相关，并能预测从轻度认知障碍到AD的进展，其中p-tau217可能是比p-tau181更好的指标。

  
  

• NfL：NfL是血浆或血清中的生物标志物，指示大口径轴突的退化。它是一种非特异性的神经退行性生物标志物，其水平在多种神经退行性疾病中升高，并且与认知症状和大脑萎缩的变化强烈相关。

  
  

• 检测平台和方法：超灵敏免疫分析和无抗体质谱平台可用于临床测量BBMs。不同的检测方法，包括自动化免疫分析和质谱测量，提供了测量这些生物标志物的能力，但它们的准确性和适用性可能因平台和检测方法的不同而异。

  
  

• 排除性与确诊性测试：BBMs的使用方式仍在讨论中，它们可以作为排除AD的工具，或作为确诊性诊断测试。目前，BBMs主要被视为分流工具，用于初步筛选而非最终确诊。

🔷  慢性疾病对AD血液生物标志物的影响：

在美国，以AD为最常见原因的痴呆症平均诊断年龄估计为83岁，尽管根据地理位置、不同的风险因素和医疗保健的可及性，这一年龄会有所变化。然而，尽管平均年龄较高，大多数BBMs的研究迄今为止都集中在较年轻和更健康的队列上。大约60%的70岁及以上的AD/ADRD（AD及相关痴呆症）老年患者有三种或更多的慢性疾病。在AD/ADRD老年患者中，52-82%有高血压，16-39%有糖尿病，11-18%有慢性肾病（CKD），9-17%有慢性阻塞性肺病，9-28%有充血性心力衰竭。这些慢性疾病的存在，以及多药联合使用，可能会影响认知功能，使得准确诊断AD/ADRD并预测疾病进展变得困难。因此，大约50-70%的AD/ADRD患者在初级保健中未被识别或被错误诊断。

• CKD：研究发现CKD、估算的肾小球滤过率（eGFR）低和血液中肌酐水平高与血液中Aβ40、Aβ42、p-tau181、p-tau217和NfL水平升高有关。CKD可能通过减少肾脏清除率导至BBMs水平增加。

• 肥胖：肥胖与血浆而非CSF中Aβ40、Aβ42、p-tau181、p-tau217和NfL水平的降低有关。肥胖可能通过增加血容量，导至AD BBMs浓度降低。

• 心血管疾病：Aβ与AD和心血管疾病都有密切关系。在AD患者中，Aβ可在心脏中积累并引起与AD相关的心脏淀粉样变性。此外，血浆Aβ42水平的升高与心力衰竭风险增加有关。

• 多种慢性疾病：尽管已有研究报道特定的慢性疾病或药物可能影响AD BBMs的水平或解释，但多种慢性疾病组合对BBMs水平的影响尚未被检验。大约60%的有认知障碍的老年人有三种或更多的慢性疾病。这些疾病对BBMs水平的综合影响尚不清楚。

🔷  性别差异对AD血液生物标志物的影响：

大多数研究在比较男性和女性在AD临床谱系中血清或血浆的Aβ42:40比率、p-tau181、p-tau217或NfL水平时，并未发现性别差异。然而，也有一些研究报告称男性的血浆p-tau181或p-tau217水平高于女性，且在排除患有CKD的个体后，这种性别差异有所减弱，但仍然具有统计学意义。尽管在AD BBMs水平上普遍没有性别差异，但一些研究表明，在相同的生物标志物水平下，女性可能受到更严重的影响，例如，较高的p-tau181或p-tau217水平与女性比男性更严重的认知能力下降和大脑神经影像学变化相关。

目前，没有充分的理由来开发性别特异性的AD BBMs临界值。未来的研究需要检验生物标志物的预后价值是否因性别而异。许多关于诊断或预后AD BBMs的研究并未探讨性别差异的可能性，且报告可能偏向于积极发现。为了确定AD BBMs是否存在性别差异，跨研究的统一报告，包括负面发现，将是至关重要的。此外，考虑研究人群在慢性疾病频率上是否存在性别差异，以及这些差异是否影响AD BBMs水平，也是很重要的。

🔷  种族和民族差异对AD血液生物标志物的影响：

在美国，AD/ADRD对黑人和西班牙裔的影响更大，他们被诊断的可能性分别是非西班牙裔白人的两倍和1.5倍，通常在疾病晚期。尽管某些研究发现黑人在相同AD严重程度下的脑脊液p-tau水平较低，西班牙裔和亚裔在PET上的脑内淀粉样蛋白沉积较少，但关于AD BBMs的种族和民族差异研究结果并不一致。种族是社会构建，其在生物医学研究中的应用和生物学解释存在疑问。种族和民族之间BBMs水平的差异可能由慢性疾病、药物使用频率、社会健康决定因素、种族歧视以及APOE ε4等位基因的穿透力差异所解释。

目前，由于缺乏一致性和对观察到差异的解释，不推荐使用基于种族或民族的特定临界值来诊断AD。现有的临界值主要基于白人、较年轻、较健康和较富裕的参与者的研究，因此在更广泛和种族多样性的人群中的普适性和准确性需要进一步研究。

🔷  AD血液生物标志物的人群使用：

在AD BBMs的临床应用和人群层面的推广中，存在多个挑战和考量点。首先，BBMs的解读需要在多种慢性疾病共存的背景下进行，同时还需解决偶然发现、不确定结果和准确性不完美的问题，并考虑到可能的社会心理影响，如污名化和歧视。此外，BBMs在特定人群中的研究较为充分，但这些人群往往年轻、健康、经济条件较好，并不代表所有需要接受认知障碍评估的患者。因此，需要对医疗提供者进行广泛教育，以理解何时使用BBMs以及如何结合临床症状解读结果。实际应用中，BBMs的准确性和实施细节需要进一步研究，特别是考虑到不同人群和医疗条件的差异。此外，BBMs的获取和确证性诊断存在不平等，可能加剧健康差异。BBMs测试结果的记录和沟通需要谨慎处理，确保患者和医疗提供者充分理解其含义和潜在影响。最后，将BBMs用于筛查目的虽然有潜在好处，但也引发了关于心理社会影响、法律后果和医疗途径的担忧，特别是考虑到直接面向消费者的测试可能带来的问题。所有这些挑战都需要在实施BBMs时制定明确的指导方针和政策。

临床意义：

研究强调了阿尔茨海默病血液生物标志物（BBMs）在临床应用中的重要性和挑战，指出了在多慢性疾病背景下准确解读BBMs的必要性；

本研究也提出了制定诊断指南、加强医疗提供者教育、改善患者沟通、解决健康差异、审慎考虑筛查应用、扩大人群研究、个性化医疗策略、以及处理伦理法律问题等多方面的科学启示，以期提高AD的诊断准确性，同时确保患者的福祉和社会公正。

科研启发：

“重要而未解决的临床问题”，是最好的选题。本研究指出了AD血液生物标记研究的必要性，期待各位同仁能够在研发出AD血液诊断试剂盒中做出成就。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41582-024-00989-1

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作者：Amber Wang，编辑：Jessica，微信号：Healsanq。助理：ChatGPT

推文报告机构：

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