世界脓毒症日 | 盘点脓毒症的生物标志物

9月13日是“世界脓毒症日”。说起脓毒症，大部分人感觉很遥远，但其实却频繁发生在很多人生活中。

脓毒症目前被认为是机体对感染的反应失调从而导至器官功能障碍的炎症性疾病。除全身炎症反应综合征和原发感染病灶的表现外，重症患者还常有器官灌注不足的表现。大体包括既往的败血症和脓毒血症。

2020年发表在《柳叶刀》杂志上一项全球脓毒症负担研究结果显示：2017年全球脓毒症患者人数达到4890万，其中1100万例患者死亡，占全球死亡人数的19.7%。从1990至2017年，全球年龄标化脓毒症患病率从1990年的1074.7例/10万人降至2017年的677.5例/10万人。从其整体发病情况看并没有得到很好的遏制，无明显下降趋势。

早期识别和适当处理对于改善疾病的预后至关重要。2021年10月欧洲重症医学会（ESICM）与美国重症医学会（SCCM）共同发布了《拯救脓毒症运动（Surviving Sepsis Campaign，SSC):脓毒症和感染性休克治疗国际指南2021版》（以下简称2021版指南）。

在2016版指南中，快速SOFA评分可用于识别脓毒症，尤其适用于院外、急诊。但新指南指出，不建议单独使用快速序贯器官衰竭评估（quick sequential organ failure assessment, qSOFA）作为脓毒症和感染性休克的筛查工具，但建议对疑似患者测量血乳酸。指南推荐，要结合其他相关指标，如SIRS指标等，一同来判定。

因此，生物标志物的运用可能在脓毒症的诊断、治疗和预后评估中发挥重要作用。近年来不断有新的脓毒症生物标志物被发现，迄今已确定的生物标志物超过250种。本文结合研究进展，汇总了一些有助于脓毒症早期诊断或对疾病严重程度及预后评估有潜在价值的标志物。

可用于脓毒症检测的急性期蛋白有降钙素原、C反应蛋白、血清淀粉样蛋白和胰石蛋白等。

降钙素原（PCT）和C反应蛋白（c-reactive protein, CRP）均为脓毒症早期诊断生物标志物。当机体遭受严重感染或演变为脓毒症时，PCT在2-4 h开始升高，24 h达到高峰，可超过基线的数百甚至数千倍。CRP敏感度高、但缺乏特异性。但当与降钙素原（procalcitonin, PCT）联合预测时可明显提高脓毒症的诊断效能。

血清淀粉样蛋白（Human serum amyloid A protein ，SAA）是脓毒症相关死亡的一个非常重要的独立预测因子。SAA血清水平动态监测可以较好反映败血症严重程度，在危重病人中可以作为脓毒症独立的预后因子，并缩短诊断的时间和提高治疗的决策。且SAA水平不受性别和年龄影响，一般与CRP联合鉴别细菌和病毒感染。

胰石蛋白（pancreatic stone protein, PSP）的变化与脓毒症的病程密切相关，且床旁即时检测PSP方便快捷，在早期识别脓毒症上具有良好应用潜能，但仍需大样本量研究进一步验证其价值。

可用于脓毒症检测的炎症细胞因子有白细胞介素6、高迁移率族蛋白 B1等。

在脓毒症中血清白细胞介素6（Interleukin 6，IL-6）对感染的反应时间比 CRP 和PCT更短，是目前国内公认的早期脓毒症检测生物标志物之一。

高迁移率族蛋白B1（high-mobility group box 1,HMGB1）可作为脓毒症患者诊断及预后评估的潜在生物标志物，并且能预测患者住ICU时间。

可用于脓毒症检测的免疫抑制阶段的生物标志物包括淋巴细胞、程序性死亡受体-1等。

外周血淋巴细胞减少是脓毒症患者免疫抑制的主要特征之一，与脓毒症患者的病死率密切相关。近期研究显示其对脓毒症的诊断具有较好的敏感度（85.4%），对肺源性脓毒症的诊断敏感度（90.5%）更高，诊断的最佳临界值为0.84，但诊断肺源性脓毒症的特异度（61.4%）较差。

程序性死亡受体-1（programmed death-1,PD-1）存在2种已知配体，即PD-L1和PD-L2，二者均通过竞争与PD-1结合，PD-L1是PD-1主要的结合配体。PD-L1/PD-1在脓毒症免疫抑制中发挥重要作用，被认为是脓毒症发生发展过程中潜在免疫检查靶点。

可用于脓毒症检测的血管内皮细胞及凝血相关生物标志物有肾上腺髓质素、内皮细胞特异性分子-1、纤溶酶原激活物抑制剂-1等。

近年来研究发现，由45-92个氨基酸组成的肾上腺髓质素（adrenomedullin,ADM）前体中区片段（MR-proADM）有更长的半衰期，可间接反映 ADM水平，且检测方便，已被作为脓毒症和脓毒性休克的生物标志物。

内皮细胞特异性分子-1（endothelial cell specif- ic molecule-1,ESM-1）和纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）可用于预测脓毒症患者病死率。有相关研究报道，PAI-1可预测脓毒症患者28 d病死率，临界值为83 ng/mL，ESM-1 预测脓毒症患者病死率的临界值为 6.28 ng/mL（敏感度为 75.9%，特异度为61.3%），血清ESM-1水平每增加1 ng/mL导至患者死亡风险升高11.1%。

可用于脓毒症检测的细胞膜受体及可溶性受体有可溶性髓样细胞触发受体-1、可溶性CD14亚型等。

可溶性髓样细胞触发受体-1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cell-1,sTREM-1）是一种跨膜糖蛋白，对高危患者脓毒症的诊断具有中等准确性，还要更多的大规模研究来进一步评估。

可溶性CD14亚型以2种形式存在，即膜结合形式（mCD14）和可溶形式（sCD14）。sCD14具有不同的亚型，sCD14-ST亚型的N端片段称为Presepsin。当细菌、真菌等微生物感染时Presepsin血清水平急剧升高。

据报道，与健康对照组相比，脓毒症组患者的长链非编码RNA（long non-coding RNA ,lncRNAs）CASC2 表达水平更低，并与APACHE Ⅱ评分、SOFA 评分及TNF-α、IL-1β、IL‐17A 水平呈负相关；此外，与脓毒症幸存者相比，脓毒症非幸存者的lncRNA CASC2 表达水平降低，提示lncRNA CASC2 可以预测脓毒症患者28d 死亡风险。

生物标记物作为一种辅助工具，有助于识别脓毒症患者及指导抗生素使用、进一步优化脓毒症患者个性化抗生素治疗、降低抗生素的毒性反应及耐药机率。同时采取数种生物标志物联合评估，可能有助于克服单一生物标志物的局限性。在选择最佳生物标志物时应充分与患者临床表现结合，未来仍需进一步的前瞻性研究来比较不同临床环境下的生物标志物灵敏性与特异性。