FDA发布试点指南，LDT迎来机遇，“一药一伴随”可能成为历史 ... ...

2023年6月21日，FDA突然挂出一则消息：FDA将启动肿瘤特定IVD试点计划，并发布最终指南（注1）。

其最核心的内容是为肿瘤药物CDx（Companion Diagnostics）监管规则的调整进行探索，解决目前肿瘤药物伴随诊断遇到的困局，更好的为患者服务。

而该计划，尽管FDA一再表示不会对现有药物审批和CDx审批规则进行改变，但是，很显然，一定会产生巨大的影响。

省流懒得读版本（请点赞在看）：

适格申请人：药品开发企业，也就是药企或biotech

申请时间：2023年6月20日以后的临床试验可以申请

试点数量：不超过9家

试点周期：启动期约1年，评估期约3年

主要目的：打破“一药一伴随”模式，探索LDT进入伴随诊断的可行性。

下面我们简单了解下这个试点计划。

FDA认为，肿瘤药物的伴随诊断原本作为IVD来进行监管是为了对其有效性和安全性非常重要的。

然而，随着监管政策的运行，发现往往一款药物获得了批准而对应的伴随诊断产品却没有获批。

这就意味着，无数原本可以从新药中获益的患者无法得到有效的甄别，监管政策成为了事实上的“拦路虎”，造成了“肠梗阻”。

早在2023年一月份左右，FDA肿瘤中心Richard Panzdur 在一次会议上提出最低性能标准（minimal performance criteria）概念，即针对产品宣称可检测靶点的最低要求，并计划将其嵌入药物临床试验中，然后根据这些标准来进行患者入组。该举措的巨大创新突破在于：药物上市后，医生在临床实践中可直接遵循已公开的靶点检测标准，在市场上选择包含该靶点的检测产品，不必局限于特定的伴随诊断检测产品。

而今天更新的这份试点指南，也印证了此前的传言，自此FDA真正对曾经的“一药一伴随”固有方式进行了实质性的破局。

更加重要的一点是，这次也将一并规范用于甄别患者用药的LDTs产品，将原本只能通过IVD CDx进行的伴随诊断应用正式扩展至LDT。

补充知识1：

作为熟悉生命科学领域的朋友们，相信对IVD/LDT这两个词耳熟能详。

为了方便理解，这里多此一举再复读机一下。

IVD-In Vitro Diagnosticss，即体外诊断，是一种在体外（即非人体内）检测、监测和诊断疾病的医疗器械。它包括使用各种技术和方法进行样本分析，以获取有关患者健康状态的信息。IVD广泛应用于临床实验室、诊所和其他医疗机构，需要经过监管机构批准方可上市。

FDA 还特别指出，IVD可以用于识别不同患者是否能从治疗中获益，实现精准医疗。IVD可包含NGS检测，用以检测个体DNA的基因突变。

LDT- Laboratory Developed Tests，即实验室开发检测，是由具备相关技术和设备的实验室自行开发和验证的检测方法。与IVD不同，LDT并非经过商业化批准并由制造商生产，而是在特定实验室中使用。LDT常用于提供特殊的、定制的或尚未商业化推出的诊断测试，以满足特定研究或患者需求。

我们经常会听到国内对LDT的态度比较模糊，事实上，美国的情形并不见得有多明晰。

稍微有点区别的是，美国明确了由FDA/CMS（Center for Medicaid Services）/CDC（Centers for Disease Control and Prevention）三方共同监管的CLIA（Clinical Laboratory Improvement Amendments）框架。

FDA明确，本试点计划申请主体是药物生产商（drug product sponsors），符合以下范围内的为适格申请主体。

（1）对于FDA确定需要使用体外诊断测试来确定预定患者人群的CDER监管的肿瘤药品，且满足以下条件：

（a）不存在令人满意的替代治疗方法，

（b）使用新药收益大于潜在的风险；以及

（2）相应的临床试验测定（法）

（a）使用与先前FDA授权的任何适应症伴随诊断试剂相同的技术（例如，NGS、IHC和FISH）；

（b）存在验证良好的参考方法、比较方法和/或良好表征的材料（例如，适当的临床样本、细胞系），可用于支持测试准确性。

符合申请标准的参与方应满足如下条件，比较长，尝试浓缩下。

1，用以入组关键临床试验的的CTAs (clinical trial assays)，即临床试验检测方法符合前述范围。

2，药厂同意在招募关键临床试验之前与FDA讨论分析验证数据和临床试验检测的性能特征。

3，关键临床研究方案使用的检测方法符合FDA建议接受试点计划的性能特征要求，比较拗口，大致意思就是方法学是合适的。

4，在关键临床试验的入组方案中，药厂能够按照FDA的模板收集试验验证数据和性能特征。

5，肿瘤药物产品及CTA安全性和有效性数据的所有者同意FDA使用这些数据为用于识别适合接受肿瘤药物治疗的患者的测试推荐最低的分析性能特征，这些最低推荐的性能特征将在FDA的网站上公开。

需要注意的，如果临床试验在2023年6月20日前就已经开始了，则不能申请该试点。

里面最重要的是第5条，也就是FDA将收集检测的性能数据，最终向相关方公开检测方法最低性能标准，以后各实验室/检测机构只要能够满足这个指标，理论上就能够作为该款药物的CDx了！

在初始阶段，FDA将最多接受9个药厂的申请，该试点启动预计持续约1年时间，评估阶段预计耗时3年。

本试点计划为自愿申报，药厂应在其新药调查申请（IND）、新药申请（NDA）或生物执照申请（BLA）提交参与本试点的函件。

参与方将向FDA提交以下资料，如果需要的话。

内容比较多，其主要核心就是FDA要求这些参与方能够允许FDA公开检测的最低性能特征，允许临床开发实验室在LDT产品上使用。

同时，FDA也能够参考引用这些数据来批准、授权IVD CDx检测申请。

以上基本介绍完毕，大家感兴趣可以通过注6链接下载原文。

正如我们开头提到的，本次试点将实现多个目标。

首先，“一药一伴随”的固有模式将确认打破；

其次，原本CDx能干的活，将下放或者说扩展至LDT；

第三，原本拿个IVD证就能得瑟半年的时代即将一去不返；

第四，第三方实验室或迎来更多监管要求，但总体而言是利好；,

FDA已经迈出了第一步，其他监管机构是否会跟进还不得而知。

从本质上来说，一药一伴随模式本身是否符合广大患者利益其实是值得商榷的。

而监管的目的不是制造“肠梗阻”，而是对患者获益与潜在风险的深入衡量。

注1：https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/oncology-drug-products-used-certain-in-vitro-diagnostic-tests-pilot-program

注2：https://www.fda.gov/medical-devices/products-and-medical-procedures/in-vitro-diagnostics注3：https://www.fda.gov/medical-devices/in-vitro-diagnostics/laboratory-developed-tests注4：https://www.fda.gov/medical-devices/ivd-regulatory-assistance/clinical-laboratory-improvement-amendments-clia注5：https://public-inspection.federalregister.gov/2023-13134.pdf注6：https://www.fda.gov/media/169616/download注7：https://www.genomeweb.com/molecular-diagnostics/fda-launches-pilot-program-determine-performance-criteria-lab-developed-cdx