胆固醇系列 动脉粥样硬化斑块的破裂与胆固醇结晶和sd-LDL有关 冯仁丰 引言 今年,美国临床脂类杂志刊登了重要文章,进一步指出了心肌梗死的原因,是心脏动脉内斑块被内含的胆固醇晶体刺穿,导至出血堵塞梗死的后果。其中, sdLDL-C会导至增强形成CC,对动脉壁的伤害。为此,我将这篇文章送给大家参考。 Dinash K.Kalra 关于火山:那里有许多火山在下面燃烧地面 —— 恩培多克勒 自从Marchand于1904年首次描述了动脉粥样硬化以来,Aschoff和Anitschkow在1920年代证实了在喂食高胆固醇饮食的兔子主动脉内膜层中,泡沫细胞中存在胆固醇沉积和胆固醇晶体(CC)。接下来的几十年证实了LDL-C和其他血管风险因子,如高血压、糖尿病和吸烟是动脉粥样硬化过程的诱发主因。自从发现斑块破裂是大多急性冠状动脉综合征的直接原因(ACS)后,研究人员希望更好地理解驱动动脉粥样硬化的进展和不稳定性。这些过程的中心是炎症,炎症加速了稳定斑块向不稳定斑块的发展。Paulus是第一个认识到炎症在富含脂类的巨噬细胞(泡沫细胞)累积中起关键作用;Libby等人的开创性研究,描绘了各种炎症细胞和途径(例如,炎症),将稳定的脂类斑块转化为充满巨噬细胞、中性粒细胞的不稳定斑块、活化的平滑肌和血小板 -- 都在分泌趋化因子,放大炎症和促进血栓形成,从而威胁下游心肌血流突然停止,导至肌细胞坏死。是什么导至休眠的斑块生长变成活跃的“火山”,几十年来一直为血管生物学家和心脏病学家研究的中心任务。鉴于ACS仍然是全世界死亡的主要原因。氧化应激和血脂异常协同作用诱导炎症,从而驱动氧化的LDL-C进入斑块,并促进粥样斑块的生长。导至斑块破裂的因素众多,CC被越来越被认为主要参与者。LDL颗粒渗透进入内皮下膜,并发生聚集和氧化,它们促进细胞内的CC积累在斑块的小间隙、和在在泡沫细胞中,触发它们的细胞凋亡2.3。 高分辨冠状动脉内近期可用光学相干断层扫描(OCT)成像,极大地增加了我们对易损斑块的形态细节,以及它们如何变成知名的理解。在近期的研究中,Sekimoto等现在阐明了脂蛋白和CC在174例接受直接PCI的ACS病人的CC4,他们使用了OCT在问题及其严重的斑块中,在斑块破裂、巨噬细胞分级、血栓和溃疡中,去显现其他高风险的形态学的特征。OCT使用细长的0.9 mm薄的冠状动脉导管,它具有10 μ的出色空间分辨率,允许CC的体内可视化(呈现为明亮的线性表层斑块中的架子/针状结构)。它没有任何伪影的更多优势。这可能发生在使用脂类溶剂的离体组织处理或尸检样品的干燥中。在一个多元回归模型中,作者观察到sdLDL-C与CC的存在相关(在49%病例中,如预期那样,在具有明显包括破裂或较高巨噬细胞grade等级的病人中可看到更多的频率)。血清sdLDL-C水平,在具有CC与无CC病人有显著的较高(42与31 mg/dl),在sdLDL-C升高程度和存在CC间,注意到有计量依赖关系(危害比在sdLDL-C酶升高10 mg/dl的为1.2)。有些惊讶的是,CC与LDL-C或非-HDL-C、或apoB100水平,均无关系。先前的研究说明,LDL-C和HDL-C水平在ACS时间期间急性地下降了,你可推测,这会已经考虑的这个观察的一部分5。 同样,其他生物标志物,如HbA1c,或在单变量分析中,CC组的apoC3较高,它们在多变量模式中没有达到显著性。其他研究也显示了类似的CC发生率。其他的研究也说明了在ACS病人的严重lesion损害的,发生了24%-95%的CC。在一个152例ACS病人研究中,OCT检出CC的灵敏度和特异性分别为68%和92%。具有CC的斑块发生率,在发生心肌心肌梗死(AMI)、并伴有斑块破裂(PR)的病人最高;在具有稳定冠状疾病(CAD)的病人中最低[具有PR的AMI为81%、无PR的AMI为48%、稳定心绞痛的AMI为39%,P<0.01)。 动脉粥样硬化的形成始于LDL穿过内皮细胞病穿透间质,其中进入和清道夫行动决定了它的增长速度。聚集的LDL发生聚集和相分离,形成囊泡,然后变得富含胆固醇,CC开始在其中形成。晶体诱导的动脉损伤可导至斑块破裂-- 因为释放CC在小动脉和毛细血管内向下游移动,引起血管痉挛、微栓塞,并即使在没有缺血的情况下,在心肌中诱导心肌中炎症反应。胆固醇晶体在巨噬细胞和间隙空间、以及在包括核心的溶酶体中累积。在泡沫细胞中,它们可破坏溶酶体膜,成为细胞溶质,这样触发吡啶结构域含有炎症小体、半胱天冬酶-8和组织蛋白酶。总之,这些过程造成细胞凋亡、释放IL-1β、MMP-9、TNFα、补体、和炎症细胞激活,以及包括破坏7。胆固醇晶体在斑块脂肪核内生长数周,从稳定的冠状转换为有缺口的刚性平板,因为锐利边缘伤害了斑块。对急性心肌梗死病人的解剖研究,说明了在冠状包括破裂处,许多CC已穿透内膜和纤维粥样斑块的薄帽8。ACS事件的频率和严重性,与临床结果二者,与在致命斑块中存在CC有关,被OCT确定9。具有CC的损害通常具有更多的%直径狭窄、较大的脂肪核、和更多的斑点的钙化,斑块不稳定的所有标志物。sdLDL-C特别致动脉粥样硬化和伤害到血管壁,被给出它与内皮细胞蛋白聚糖增强的结合,和较高的氧化和渗入内皮下基质的能力(因它较小的大小),以及在血浆中较长栖身时间,对LDL受体减少的亲和性(因为暴露在sdLDL颗粒表面apoB的减少)10-12。在一级和二级CVD预防导则下主要治疗是减少LDL-C,标准脂类方案没有提供关于各个脂蛋白的详细信息,以及它们的功能或致动脉粥样硬化的潜在性。血浆中循环LDL组成了非均相的混合脂类颗粒,有各个颗粒大小、密度、和功能-- 其中,看来sdLDL-C具有最高致动脉粥样硬化的潜在性14。 这是影响残余风险重要因素之一,即使LDL-C已经被最适控制了。这些颗粒具有的大小为<25 nm,密度>1.034 g/ml。它们的形成被高甘油三酯(TG)水平增强,是促进CETP-解调的富含TG进入LDL,并导至被胰岛素抵抗、高TG、高sdLDL-C水平、以及低HDL-C水平特征的致动脉粥样硬化高脂血症。升高的sdLDL-C水平,与对照组比较,被发现更多地在糖尿病病人中,看来,过去的解释是糖尿病中的动脉粥样硬化的严重的性质。更多的因素也运用控制整个在LDL亚组分,包括种族、肥胖、表观遗传调节、和环境16,17。现在sdLDL-C被认可在稳定CAD、以及ACS和中风二者中心血管疾病死亡的独立风险标志物18,19。在Framingham的心脏研究中,与LDL-C或Lp(a)比较,是更强烈的致动脉粥样硬化的标志物20,21。在sdLDL的相对致动脉粥样硬化,与其他脂蛋白,包括TRL比较有争论,近期数据建议,它们所有是等同地致动脉粥样硬化的和互相联系的,因为sdLDL-C在TRL病人中较高,二者导至炎症和斑块进程较高的水平22。这里,这个研究提供了一些机制的见解,就会如何发生-- sdLDL-C与CC在易损的斑块内的形成,所以,看来倾向于破裂和ACS。 有趣的是,他汀可改变这些CC的形状和伤害性 -- CC可以是针状、很尖或平板状,他汀治疗的病人展现了冠状斑块的CC,在大小上要小得多和薄得多,具有blunted不锋利的尖角,所以,看来很少诱导斑块被撕裂。可以想象尽管还没有证明,与其他脂蛋白,包括较大类的LDL和VLDL相比,sdLDL-C会导至增强形成CC,对动脉壁的伤害。这个研究为这个联系打下了基础,未来的试验应去揭示治疗的作用,降低sdLDL-C水平和/或平板CC的形成,最终减少斑块的破裂。其他药物和保护分子,减少CC形成速率和它的生物抵御作用,包括秋水仙碱、阿司匹林、和HDL。 本研究有以下不足之处,有些作者已经提及的-- 这是一个单中心观察研究,病人以往没有接受他汀治疗,如前所述,他汀能积极地影响循环脂蛋白的性质和功能,改善其不良的血管和促动脉粥样硬化作用。另外,近期没有可用数据,即减少sdLDL-C本身会超过降低LDL-C任何与心血管事件或费用有关更多的好处。尽管如此,作者通过提供在破裂的斑块中sdLDL-C组分和存在CC间的机制联系,将该领域推向前一步。理解脂蛋白和CC间相互作用,在这些易受攻击的斑块或“火山口”中,造成它们看来产生潜在的治疗做法,去预防许多急性冠脉综合征。 转载请注明出处 微信公众号:冯仁丰 |