【冯仁丰】胆固醇系列 3 动脉粥样硬化斑块的破裂与胆固醇结晶和sd-LDL有关 ...

冯仁丰

自从Marchand于1904年首次描述了动脉粥样硬化以来，Aschoff和Anitschkow在1920年代证实了在喂食高胆固醇饮食的兔子主动脉内膜层中，泡沫细胞中存在胆固醇沉积和胆固醇晶体（CC）。接下来的几十年证实了LDL-C和其他血管风险因子，如高血压、糖尿病和吸烟是动脉粥样硬化过程的诱发主因。自从发现斑块破裂是大多急性冠状动脉综合征的直接原因（ACS）后，研究人员希望更好地理解驱动动脉粥样硬化的进展和不稳定性。这些过程的中心是炎症，炎症加速了稳定斑块向不稳定斑块的发展。Paulus是第一个认识到炎症在富含脂类的巨噬细胞（泡沫细胞）累积中起关键作用；Libby等人的开创性研究，描绘了各种炎症细胞和途径（例如，炎症），将稳定的脂类斑块转化为充满巨噬细胞、中性粒细胞的不稳定斑块、活化的平滑肌和血小板 -- 都在分泌趋化因子，放大炎症和促进血栓形成，从而威胁下游心肌血流突然停止，导至肌细胞坏死。是什么导至休眠的斑块生长变成活跃的“火山”，几十年来一直为血管生物学家和心脏病学家研究的中心任务。鉴于ACS仍然是全世界死亡的主要原因。氧化应激和血脂异常协同作用诱导炎症，从而驱动氧化的LDL-C进入斑块，并促进粥样斑块的生长。导至斑块破裂的因素众多，CC被越来越被认为主要参与者。LDL颗粒渗透进入内皮下膜，并发生聚集和氧化，它们促进细胞内的CC积累在斑块的小间隙、和在在泡沫细胞中，触发它们的细胞凋亡^2.3。

高分辨冠状动脉内近期可用光学相干断层扫描（OCT）成像，极大地增加了我们对易损斑块的形态细节，以及它们如何变成知名的理解。在近期的研究中，Sekimoto等现在阐明了脂蛋白和CC在174例接受直接PCI的ACS病人的CC⁴，他们使用了OCT在问题及其严重的斑块中，在斑块破裂、巨噬细胞分级、血栓和溃疡中，去显现其他高风险的形态学的特征。OCT使用细长的0.9 mm薄的冠状动脉导管，它具有10 μ的出色空间分辨率，允许CC的体内可视化（呈现为明亮的线性表层斑块中的架子/针状结构）。它没有任何伪影的更多优势。这可能发生在使用脂类溶剂的离体组织处理或尸检样品的干燥中。在一个多元回归模型中，作者观察到sdLDL-C与CC的存在相关（在49%病例中，如预期那样，在具有明显包括破裂或较高巨噬细胞grade等级的病人中可看到更多的频率）。血清sdLDL-C水平，在具有CC与无CC病人有显著的较高（42与31 mg/dl），在sdLDL-C升高程度和存在CC间，注意到有计量依赖关系（危害比在sdLDL-C酶升高10 mg/dl的为1.2）。有些惊讶的是，CC与LDL-C或非-HDL-C、或apoB100水平，均无关系。先前的研究说明，LDL-C和HDL-C水平在ACS时间期间急性地下降了，你可推测，这会已经考虑的这个观察的一部分⁵。

同样，其他生物标志物，如HbA1c，或在单变量分析中，CC组的apoC3较高，它们在多变量模式中没有达到显著性。其他研究也显示了类似的CC发生率。其他的研究也说明了在ACS病人的严重lesion损害的，发生了24%-95%的CC。在一个152例ACS病人研究中，OCT检出CC的灵敏度和特异性分别为68%和92%。具有CC的斑块发生率，在发生心肌心肌梗死（AMI）、并伴有斑块破裂（PR）的病人最高；在具有稳定冠状疾病（CAD）的病人中最低[具有PR的AMI为81%、无PR的AMI为48%、稳定心绞痛的AMI为39%，P＜0.01）。

动脉粥样硬化的形成始于LDL穿过内皮细胞病穿透间质，其中进入和清道夫行动决定了它的增长速度。聚集的LDL发生聚集和相分离，形成囊泡，然后变得富含胆固醇，CC开始在其中形成。晶体诱导的动脉损伤可导至斑块破裂-- 因为释放CC在小动脉和毛细血管内向下游移动，引起血管痉挛、微栓塞，并即使在没有缺血的情况下，在心肌中诱导心肌中炎症反应。胆固醇晶体在巨噬细胞和间隙空间、以及在包括核心的溶酶体中累积。在泡沫细胞中，它们可破坏溶酶体膜，成为细胞溶质，这样触发吡啶结构域含有炎症小体、半胱天冬酶-8和组织蛋白酶。总之，这些过程造成细胞凋亡、释放IL-1β、MMP-9、TNFα、补体、和炎症细胞激活，以及包括破坏⁷。胆固醇晶体在斑块脂肪核内生长数周，从稳定的冠状转换为有缺口的刚性平板，因为锐利边缘伤害了斑块。对急性心肌梗死病人的解剖研究，说明了在冠状包括破裂处，许多CC已穿透内膜和纤维粥样斑块的薄帽⁸。ACS事件的频率和严重性，与临床结果二者，与在致命斑块中存在CC有关，被OCT确定⁹。具有CC的损害通常具有更多的％直径狭窄、较大的脂肪核、和更多的斑点的钙化，斑块不稳定的所有标志物。sdLDL-C特别致动脉粥样硬化和伤害到血管壁，被给出它与内皮细胞蛋白聚糖增强的结合，和较高的氧化和渗入内皮下基质的能力（因它较小的大小），以及在血浆中较长栖身时间，对LDL受体减少的亲和性（因为暴露在sdLDL颗粒表面apoB的减少）^10-12。在一级和二级CVD预防导则下主要治疗是减少LDL-C，标准脂类方案没有提供关于各个脂蛋白的详细信息，以及它们的功能或致动脉粥样硬化的潜在性。血浆中循环LDL组成了非均相的混合脂类颗粒，有各个颗粒大小、密度、和功能-- 其中，看来sdLDL-C具有最高致动脉粥样硬化的潜在性¹⁴。

这是影响残余风险重要因素之一，即使LDL-C已经被最适控制了。这些颗粒具有的大小为＜25 nm，密度＞1.034 g/ml。它们的形成被高甘油三酯（TG）水平增强，是促进CETP-解调的富含TG进入LDL，并导至被胰岛素抵抗、高TG、高sdLDL-C水平、以及低HDL-C水平特征的致动脉粥样硬化高脂血症。升高的sdLDL-C水平，与对照组比较，被发现更多地在糖尿病病人中，看来，过去的解释是糖尿病中的动脉粥样硬化的严重的性质。更多的因素也运用控制整个在LDL亚组分，包括种族、肥胖、表观遗传调节、和环境^16,17。现在sdLDL-C被认可在稳定CAD、以及ACS和中风二者中心血管疾病死亡的独立风险标志物^18,19。在Framingham的心脏研究中，与LDL-C或Lp（a）比较，是更强烈的致动脉粥样硬化的标志物^20,21。在sdLDL的相对致动脉粥样硬化，与其他脂蛋白，包括TRL比较有争论，近期数据建议，它们所有是等同地致动脉粥样硬化的和互相联系的，因为sdLDL-C在TRL病人中较高，二者导至炎症和斑块进程较高的水平²²。这里，这个研究提供了一些机制的见解，就会如何发生-- sdLDL-C与CC在易损的斑块内的形成，所以，看来倾向于破裂和ACS。

有趣的是，他汀可改变这些CC的形状和伤害性 -- CC可以是针状、很尖或平板状，他汀治疗的病人展现了冠状斑块的CC，在大小上要小得多和薄得多，具有blunted不锋利的尖角，所以，看来很少诱导斑块被撕裂。可以想象尽管还没有证明，与其他脂蛋白，包括较大类的LDL和VLDL相比，sdLDL-C会导至增强形成CC，对动脉壁的伤害。这个研究为这个联系打下了基础，未来的试验应去揭示治疗的作用，降低sdLDL-C水平和/或平板CC的形成，最终减少斑块的破裂。其他药物和保护分子，减少CC形成速率和它的生物抵御作用，包括秋水仙碱、阿司匹林、和HDL。

本研究有以下不足之处，有些作者已经提及的-- 这是一个单中心观察研究，病人以往没有接受他汀治疗，如前所述，他汀能积极地影响循环脂蛋白的性质和功能，改善其不良的血管和促动脉粥样硬化作用。另外，近期没有可用数据，即减少sdLDL-C本身会超过降低LDL-C任何与心血管事件或费用有关更多的好处。尽管如此，作者通过提供在破裂的斑块中sdLDL-C组分和存在CC间的机制联系，将该领域推向前一步。理解脂蛋白和CC间相互作用，在这些易受攻击的斑块或“火山口”中，造成它们看来产生潜在的治疗做法，去预防许多急性冠脉综合征。