JAMA：常规筛查肺癌会导至过度诊断——原文结论果真如此吗？

这周六晚上，有一篇推文被挺多朋友转发给了我，因为内容很抓人眼球，来自中国台湾地区的高教授团队首次证明：LDCT筛查的广泛使用，在基本不吸烟的年轻女性中会导至过度诊断，可能带来大量的过度诊断和虚高的5年生存率。

朋友们转发的时候都会带一句：那，还做吗？

说实话，这个结论确实有点让人惊讶，因为虽然LDCT的假阳性是个客观存在的问题，但5年生存率又做错了什么？

本着科学严谨的态度，我去看了下原文

在认真读完了原文后，我的观点是：

• 论据是很扎实的，但论据的使用逻辑出了问题，导至将“过度诊断”归咎为LDCT筛查这个结论是不成立的

• 使用文中的数据，可以得出另一个角度的“过度诊断”，但原因另有其人

老规矩，不想看过程的可以直接跳到文末看结论

这篇文章是个基于台湾官方登记数据的回顾性研究，时间是2004年-2018年，总人群大概是1200万人。作者设定了一个先决条件：

假设真实癌症发病率在这十几年内保持稳定（当然，他认为自己这么设定是吃亏的，因为他认为真实癌症发病率应该是下降的，基于男性吸烟率下降导至的女性二手烟暴露率下降和环境质量改善，不过和结论关系其实不大，不用纠结）

基于此，他用两个标准来评价是否存在过度诊断：

• 早期（0-1期）发病率是否提升

• 晚期（2-4期）发病率是否下降

数据分析的结论是：2004-2018年，在1200万女性人口中，有57898名女性被诊断为肺癌。其中早期（0-1期）的发病率从每10万人2.3例增加到了14.4例，而晚期（2-4期）的发病率保持稳定，只是从每10万人18.7例略微增长至每10万人19.3例。同时，死亡率基本保持稳定。

基于此，作者认为：几乎所有LDCT发现的早期肺癌（0-1期）都应该被归类为过度诊断。

要判断这个结论是否成立，应该基于科学的基础，那么第一个问题就是：

什么叫过度诊断？

美国国立卫生研究院（National Institute of Health）有专门的癌症筛查板块，在肺癌这一部分，明确提到了基于LDCT的肺癌筛查可能无法带来健康或生存获益，中间就包括了过度诊断（overdiagnosis）

NIH同样给出了明确的过度诊断定义

其特点翻译成大白话就是以下条件二选一：

1. 不用治也不会威胁生命

通常我们管这些被过度诊断的癌症叫indolent cancer（比如甲状腺癌。关于这一点，Grail在其招股说明书中特地强调了Galleri在“放过”indolent cancer上的巨大优势），

2. 治了反而伤害更大

这通常出现在老年患者上，治疗方法的副作用可能显著超过了原本能给其带来的生存获益。比如我们经常在各种影视剧中间看到的极端情况：病人的身体可能下不了手术台。

如果作者的观点是成立的，那么就意味着0-1期的肺癌符合上面a或者b的定义。

肺癌的理论发展过程是：癌前病变-原位癌-微浸润腺瘤（MIA）-浸润性肺癌。

IASLC（国际肺癌研究会）最新版的肺癌TNM分期中，微浸润腺瘤被归类为Ia（mi）期，原位癌被归类为0期，浸润性肺癌则是Ia-IV期都有（根据淋巴结受累和转移情况区分）。

需要注意的是，一旦进入到原位癌阶段，没有任何证据证明这个进展过程在无人为干预的情况下会自己停止。

因此不管是原位癌还是微浸润腺瘤，虽然不是传统定义上I期肺癌，但绝对不属于“不用治也不会威胁生命”，只是因为其发展的速度较慢，所以可以认为它们短期内不会威胁生命：

• 原位癌进展为微浸润腺瘤通常需要数年的时间，而微浸润腺瘤的体积倍增时间（比如从1cm长到1.3cm）也通常需要1-2年。

因此对于预期寿命不足（通俗来说就是预计还能活的岁数不够疾病发展到严重威胁生命）或者身体基础状况过差（也就是通俗说的“可能下不了手术台”）的患者，确实是可以不用干预的。

但对于年富力强、还有大把好时光的年轻人，0-1期肺癌“不用干预”这个结论是无论如何也得不出来的。

在文献附表中更是可以清晰的看到，在早期患者中，I期的占比是绝大多数。就算这些I期都是MIA，如果不干预，大部分就会在3-5年的时间里进展为2-4期。

从这个角度讲，多亏了LDCT筛查的前端阻拦，才守住了台湾地区女性的肺癌晚期发病率的不提升。同时，因为0-1期肺癌极高的治愈率（0期接近100%，I期总体也超过了70%；与之对比4期仅有约5%），这些被LDCT筛查发现的0-1期患者，因其早发现、早治疗且复发率极低，几乎是一己之力拉升了台湾地区女性肺癌的五年生存率：从18%能攀升至40%，遥遥领先其他国家和地区。

所以，作者认为的“过度诊断”其实并不存在。

其实作者在原文中也很委婉的表达了这个观点：筛查可能提前了少数注定要进入晚期的癌症的诊断时间。

只是，这个地方的“少数”可能是“大多数”。

所以，结论是LDCT肺癌筛查没有过度诊断吗？但这个结论同样不成立。

原文中有个数据很有意思：女性跟肺癌治疗相关的手术量在2000年到2018年从800人次增加到8000例。

在附表中2018年台湾女性的0-4期肺癌数如下：

通常肺癌可手术期为0-III期（其实大部分IIIa/b期也是不可手术期），这个总数是3439人，跟手术人数的差值是4561人。

这个还真有可能是LDCT筛查带来的“过度治疗”，这代表可能有4000余名台湾女性因为LDCT拍出了肺结节而选择手术，结果手术后的病理结果并不支持哪怕是原位癌的诊断。

这是LDCT一直以来的问题，因为影像学只能看到“那里有没有长东西”，却无法判断那个东西的性质——尤其在早期，肿物并无浸润表现时。NIH也提示了这种伤害：

从统计学数据来看，LDCT拍出来的肺结节最终被确诊为不是癌症的也并非个例：在美国国家肺癌筛查临床试验（National Lung Screening Trial）中，其特异性大约73%，意味着至少1/4的真·健康人因LDCT检查而走到侵入式检查/手术的人被“伤害“了。

而在真实世界中，这种情况只会更糟糕，因为：概率这种事情，群体可以赌、个人并不敢赌。曾经因为工作原因，我加了好几个肺结节病友群，亲眼看到了他们的焦虑、不安和在手术决定面前的挣扎，但最后只要医生给出手术决策，他们都不会拒绝大抵也是这个原因。这导至在临床实践中，可能被“过度治疗”的人是超过了临床试验中的比例的。

所以，站在“过度治疗”（也可以算某种“过度诊断”）的角度，LDCT虽然是目前最标准的肺癌筛查方法，但其实这个需求还有很多未被满足的地方。

有两点：

1. 基于LDCT的肺癌筛查提供了个体很好的机会，套用一位前辈的话：在有病灶无症状的窗口期截流晚期肿瘤的“机会“。

2. LDCT不应该成为肺癌筛查方法的终点，不损失敏感性而特异性更好的方法有着巨大的临床和个体需求。

最后说一句，最怕用卫生经济学研究中的群体获益的高低去衡量自身性命的贵贱，群体的事情我们看概率，个人的事情应该看生死，这句话是永恒的真理。

对于个体而言，LDCT肺癌筛查是目前最有效、也最能帮助自己获得早期发现肺癌机会的，绝不能因噎废食。

真正要解决肺癌“过度诊断/治疗”，并不应该去限制LDCT的推广，而是去发展更好的替代性技术。

举个通俗的例子：

我们并不能因为只吃主食不健康，就停止大规模推广杂交水稻。好的解法应该是去琢磨再养头猪或种点菜。