在上市和早筛掀起的两场浪潮之后，肿瘤NGS行业再次归于平静。虽然伴随诊断市场仍然在不断扩大，但在潮起潮落之间，寻找第二曲线，早已成为肿瘤NGS产业中的共识。 而从当下的肿瘤NGS产业发展上看，MRD（肿瘤微小残留）检测作为一个在国外已经有大量案例可循的产品，无论在发展的成熟度上，还是在临床的需求度上，都更可能在短期内发展成为肿瘤NGS行业的第二曲线。 各家企业在MRD上的布局已经比较明确，不断有新临床进展和新技术突破的消息传出。但在产品推广上，却始终没有大动静出现。
MRD复发监测要如何才能登堂入室，真正成为肿瘤NGS行业的增长动力来源？想跑完这最后的“一百米”，可能需要点外力助推。
MRD并不是什么新概念，尤其在血液肿瘤的诊疗中，已经有多年的应用。“我们是国内最早开展微小残留检测的团队，早在2000年前后就已经开始用流式细胞术进行MRD检测，到现在已经二十多年了。”中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会主任委员、浙江大学儿童医院血液肿瘤中心主任汤永民教授说。正如汤教授所言，在过去的20多年中，流式细胞术是临床上检测MRD的主要技术手段。流式细胞术通过检测细胞表面是否存在某些蛋白质标记物，来评估样品中是否含有癌细胞，灵敏度大概可以到10-4，也就是从1万个细胞中识别出1个癌细胞。一项已经使用了20年的临床技术毫无疑问已经证明了自己的临床价值。但是就像是体育运动中的“更高、更快、更强”一样，人们对于医疗产品的要求也在向着“更准确、更高效、更灵敏”的方向发展。随着NGS技术的逐渐成熟，这种更加精准的检测手段不断在肿瘤领域开拓新的应用场景，迭代传统的检测技术。MRD检测也是被关注的领域之一。国外已有相关产品得到了监管机构的认可。2018年9月，Adaptive Biotechnologies的clonoSEQ获FDA批准，用于进行急性淋巴细胞白血病（ALL）或多发性骨髓瘤（MM）患者的MRD检测。
clonoSEQ是第一个FDA授权的基于NGS技术的MRD测试，对于Adaptive自己和MRD检测领域都有着重要的意义。clonoSEQ仍然选择了骨髓作为检测样品。汤教授告诉我们，在血液肿瘤的MRD检测方面，无论采用哪种技术路径，骨髓标本仍然是金标准。Adaptive提供给FDA的有关clonoSEQ的临床数据中，包括了273名急性淋巴细胞白血病患者，正在评估中的323名多发性骨髓瘤患者，和一项包括了706名多发性骨髓瘤患者的临床研究。FDA在最终的审评内容中表示，clonoSEQ的灵敏度超过10-6，也就是说，能够在超过100万个细胞中准确的识别出一个肿瘤细胞，相较于流式细胞术的灵敏度提高了两个数量级。正是因为如此巨大的临床提升，在获批的4个月后，2019年1月，clonoSEQ被纳入Medicare的覆盖范围，解决了大量患者的支付问题。毫无疑问，NGS技术在血液肿瘤的MRD检测上有已经被证实的临床价值，无论是在NCCN（美国国家综合癌症网络）发布的指南中，还是国内有关机构发布的指南中，早就已经将NGS技术路径的MRD检测与流式细胞术并列，作为评判血液肿瘤疗效的关键性指标。目前在国内肿瘤NGS企业的布局中，面向血液肿瘤的产品较少，实体瘤的MRD检测布局要更多一些。但是，首先，血液肿瘤MRD已经具备了明确的应用场景和临床需求；其次，NGS技术在MRD检测上的优势显著；此外，国外已经有成功案例作为范本。因此尽管实体瘤MRD检测充满了想象空间，但是落回到现实的市场环境中，想要在短期内实现市场突破，血液肿瘤MRD的商业化速度显然更快。
尤其在当下这个时间节点，国内推出血液肿瘤MRD检测产品的企业还不多，正是跑马圈地的好机会。与创新型企业合作技术，与药企合作渠道，泛生子正式推出Seq-MRD® 在我们关注的企业中，泛生子是少数重点布局血液肿瘤MRD检测的企业之一。2020年10月，泛生子宣布与杭州艾沐蒽签订独家许可协议，获得其血液肿瘤微小残留病（Seq-MRD®）产品的全球独家许可，并将加速产品开发和商业化。拿下这款产品之后，泛生子又利用其“一步法”专利技术（中国发明专利ZL 201710218529.4）对Seq-MRD®进行了优化，使文库构建过程在一次PCR（聚合酶链反应）中完成，将样本污染和假阳性结果的风险极大降低。到最近，泛生子顺利地以LDT形式推出了全面升级后的Seq-MRD®产品。截至目前，Seq-MRD®已经在国内ALL（急性淋巴细胞白血病）、MM（多发性骨髓瘤）、CLL（慢性淋巴细胞白血病）等类型患者中完成了数千例样本的检测。与此同时，泛生子还宣布了一项关键性的渠道合作。2021年10月22日，泛生子宣布与复星医药就Seq-MRD®检测服务签订独家商业化合作协议。根据协议内容，泛生子与江苏复星医药将在中国指定地区的血液病重点医院和诊所，共同销售和联合推广Seq-MRD®，服务于急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病等淋系血液肿瘤患者。此前我们看到的肿瘤NGS企业与医药企业之间的合作，基本都聚焦于伴随诊断部分，为靶向药物研发专属的伴随诊断产品。像泛生子与复星医药这样，完全基于特定产品的渠道合作确实不多见。如果我们细看这项合作，泛生子通过此次合作要解决的，恰恰是血液肿瘤MRD当下面临的渠道难题。血液肿瘤和实体瘤是高度差异化的市场，无论从诊疗手段上，还是从医院的职责划分上，二者都有着极大的区别。在诊疗手段上，血液肿瘤是系统性疾病，不像实体瘤可以直接切除。影像学诊断只能对血液肿瘤累积部位的浸润情况进行判断，不如实体瘤来得简单直接。也因此在血液肿瘤的复发监测方面，会更加需要MRD这种可以相对在早期发现肿瘤复发的手段。在医院的职责划分上，血液肿瘤的诊疗更多由血液内科负责，只有在少数设有肿瘤血液科的医院中才由肿瘤科负责。因此从产品推广的角度上考虑，在血液肿瘤相关产品的市场教育中，单单具备肿瘤科的覆盖能力还不够，还需要更广泛地联系血液内科医生，得到他们认可。回到肿瘤NGS企业的身上，血液肿瘤几乎是这些企业的盲区。作为第一曲线的伴随诊断产品几乎不涉及血液肿瘤，也就没有覆盖血液内科医生的必要性。所以尽管很多肿瘤NGS企业已经搭建了强有力的线下推广团队，但是团队在推广血液肿瘤产品的能力上却非常薄弱。所以对于泛生子来说，如果想要自己下场推广Seq-MRD®，就意味着他们需要从头开始搭建渠道网络。这点也适用于任何一个想要进军血液肿瘤MRD的企业。在这种情况下，泛生子做出了更加明智的决策，从外部寻找有血液科覆盖能力的渠道合作伙伴，也就是复星医药。复星医药在血液系统疾病领域有注射用白眉蛇毒血凝酶和马来酸阿伐曲泊帕片两款重要产品，在国内拥有约1500人的专业营销团队，负责包括血液和淋巴性恶性肿瘤、实体瘤领域在内的创新药物的营销与市场推广。泛生子选择与复星医药合作，无疑是对自身在血液肿瘤渠道上的补强。从泛生子首席医疗官胡云富的口中，我们了解到，这项合作中泛生子将提供科研推广、市场活动、产品培训等相关专业支持，复星医药则利用销售队伍和渠道资源推广Seq-MRD®。这样的分工与我们对于当下现状的分析不谋而合。肿瘤NGS伴随诊断市场早已进入了竞争的白热化阶段，从头部市场逐渐深入基层。在一、二线城市之外，还有更多的医生需要学习和了解NGS技术的临床应用。所以我们才会看到，现阶段肿瘤NGS企业的销售支出比例已经很高，却还是有随着营收而不断上涨的趋势。
在时下的发展阶段中，找到产业中的蓝海并发展出自己的第二曲线，将会是肿瘤NGS企业一个关键性的转折点。尤其在第二曲线的发展过程中，如果能够借助其他企业的销售网络，无论是达成渠道合作，还是更深度地捆绑产品，都将为自己在激烈市场竞争中多谋得一分胜算。
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