硬核 | 世界级项目启示录

当提到世界级项目的时候，我们很容易想到比如GPS或者北斗卫星导航系统这种举全国之力才能搞定的事情，又或者像人类基因组计划这种世界多国合作才能完成的宏大规划。而在大国基建的同时，具有高瞻远瞩视野的公司也曾创造出辉煌的壮举，闪耀天际。

小编在本文就向各位桔友介绍三个由公司推行的世界级项目，一起到山峦之巅吹吹高海拔的风，希望能帮我们放飞思想，释放现实工作的压力，一不小心带来些许启发那就更好了。（由于未经深入考究，不当之处恳请批评指正。）

今年年初，埃隆·马斯克超越杰夫·贝佐斯成为世界首富，一时风光无两。引起人们关注的除了纯电动汽车特斯拉之外，还有他另外一家公司SpaceX正在建造的互联网卫星群——星链计划。计划在2019年至2024年间在太空搭建由约1.2万颗卫星组成的“星链”网络提供互联网服务，据说该公司还准备再增加3万颗，使卫星总量达到约4.2万颗。

天文学家曾经吐槽，漫天飞舞的低空卫星将会形成一道道光影，阻挡天文望远镜向外太空探索的视野。然而，whatever，星链计划已然如火如荼的进行着。

而早在星链计划提出之前的30年前，摩托罗拉就提出了一项旨在让用户从世界上任何地方都可以打电话的项目，称为铱星计划。

计划提出的时代背景，具有代表性的一幕便是摩托罗拉工程师巴里·伯蒂格的妻子在加勒比海度假时抱怨，说她无法用手机联系到客户。（00后们可能已经很难想象，拿着大哥大回村的大老板，要爬到山头才能打通电话的情形。）当时随着世界经济与社会生活的发展，人类对通信的需求也呈现日益增强的势头。而地面移动通信还存在诸多限制，正如前面描述的那样，很多地方没信号。

于是在1987年，巴里·伯蒂格和公司卫星通信小组的另外两名工程师想到了一种铱星解决方案，其最大特点是通过卫星之间的接力来实现全球通信，相当于把地面蜂窝移动电话系统搬到了天上。

这个计划的命名非常“chemistry”，正如我们书上学过的，电子绕着原子核运转，卫星绕着地球旋转。摩托罗拉公司最初设计的全球移动通信系统，天上部分是运行在7条轨道上的卫星，每条轨道上均匀分布11颗卫星，组成一个完整的星座。它们就像化学元素铱（Ir）原子核外的77个电子围绕其运转一样，因此被称为铱星。后来经过计算证实，6条轨道就够了，于是，卫星总数减少到66颗，但仍习惯称为铱星计划。

它与使用的静止轨道卫星通信系统比较有两大优势：一是轨道低，传输速度快，信息损耗小，通信质量大大提高；二是铱星系统不需要专门的地面接受站，每部移动电话都可以与卫星联络，这就使地球上人迹罕至的不毛之地，通信落后的边远地区，自然灾害现场都变得畅通无阻。所以说，铱星系统开始了个人卫星通信的新时代。

不以成败论英雄，有一说一，铱星计划是一个无比璀璨的宏伟计划，虽然黯然落幕，但它却为后来者提供了无穷的想象空间。那么，把视野转向我们健康领域，有没有类似的精彩故事呢？当然！

说起人类基因组计划，大家肯定不会陌生。人类基因组计划与“曼哈顿原子弹计划”和“阿波罗计划”并称为三大科学计划，是人类科学史上的又一个伟大工程，被誉为生命科学的“登月计划”。

该计划由美国科学家于1985年率先提出，于1990年正式启动的。美国、英国、法国、德国、日本和我国科学家共同参与了这一预算达30亿美元的人类基因组计划。按照这个计划的设想，在2005年，要把人体内约2.5万个基因的密码全部解开，同时绘制出人类基因的图谱。

前段时间我们分享了一篇关于测序简史的热文——《测序大事记》，引用了下面这张照片，里面有一个很多的故事没有铺开来讲。这是2000年6月26日，克林顿宣布人类基因组草图完成的照片，他右边站了一个人，左边也站了一个人：右边的柯林斯是人类基因组计划负责人弗朗西斯·柯林斯（ Francis Collins），那左边的克雷格·文特尔（ Craig Venter）是何许人也？让我们重温这次发布会，在只言片语中感受另一段企业参与的世界级项目，了解一下文特尔和他的塞莱拉遗传信息公司。

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今天的宜告象征着一场科学与理智史诗般发展的成功。正如伽利略在发现他能用数学和力学工具来了解天体运动时的感觉——他已学会了上帝创造宇宙所用的语言。

为了有益于世界各国研究人员的工作，公立和私立机构的研究小组已答应在今年晚些时候一同发布他们的基因组研究数据。在此之后，两组人马将联合起来组成一个具有历史意义的基因序列分析协商会，共同来审视他们在各自工作中所获得的科学认识，共同来探讨如何能更理智地向下一步宏伟目标前进。（事实上，国际人类基因组计划和塞莱拉遗传信息公司在这次记者招待会之前经过艰苦谈判达成了共同宣布这一成果的协议，从而缓和了谁先完成这一草图的争论。塞莱拉遗传信息公司便是由美国科学家文特尔创办。）

我们决不能害怕对远未开拓的科学领域进行探索。不过，在我们考虑如何应用新的科研成果时，我们也决不能抛弃我们古老而又珍贵的人类价值观。我们一定要保证，新兴的基因组科学及其效益将使生命质量得以提高的受益者是全世界所有的公民，而决不能只是少数有特权的人。（背景：塞莱拉申请对6500个完整的或部分的人类基因进行初步专利保护。引起了不小的争议。）

今天中午，塞莱拉基因组公司将与公立基因组研究机构联合举行新闻发布会，将首次排序出的完整的人类遗传密码公诸于众。这项用新奇方法完成的工作仅是9个月前的1999年9月8日在距离白宫18英里的地方启动的，由我本人、汉密尔顿·史密斯、马克·亚当斯、吉恩·迈尔斯和格兰格·萨顿领导的科学家小组用“ 全基因组鸟枪法” 对人类基因组进行了排序， 该方法原本就是我们小组5年前在“ 基因组研究学会” 率先使用的。（背景：人类基因组计划成员组织研究所采用的方法是“克隆测序法”）

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同时， 我们不能忽略美国私营机构对研究工作的投资。要是没有P.E. Biosystems给予塞莱拉公司10多亿美元的资助，就不会有今天的成绩公布，塞莱拉公司和公立研究机构用于测定基因组序列的DNA自动测序仪就是用这些经费开发出来的。在公立机构对科研投资的驱动下，一些私立机构也开始了这方面的投资。（背景：1998年，国际人类基因组计划启动第8年。美国科学家文特尔创办了一家名为塞雷拉基因组的私立公司，开展自己的人类基因组计划。这个私立的赛雷拉基因组计划要以更快的速度和更少的投资完成研究。投资3亿美元，是原来国际计划的十分之一。）

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33年前，作为一位在越南卫生兵部队服役的青年军人，我切身体会到我们对生命的把握是多么的脆弱。那场经历促使我注意了解人体亿万个细胞是如何相互作用以创造并维持生命的。我亲眼所见，有些人遍体鳞伤，创巨痛深，却能死而复生。有些人并未伤筋动骨， 却悲观绝望，结果一命呜呼，由此我深深感到，人的心理因素至少跟生理因素一样重要。

美国总统克林顿宣布所有人类基因组数据不允许专利保护，且必须对所有研究者公开，塞雷拉不得不决定将数据公开。这一事件导至塞雷拉的股票价格一路下挫，并使倚重生物技术股的纳斯达克受到重挫；两天内，生物技术板块的市值损失了约500亿美元。

不过这个私立的基因组另起计划也被认为是一件好事。因为竞争，国际人类基因组计划不得不加速其工作进程，人类基因组计划被提前完成。

在人类基因组计划计划之后，很多合作型基因组学项目随之而来。这包括：对人类基因组中的序列变异进行分类的千人基因组计划、描绘导至癌症的突变特征的癌症基因组图谱(TCGA)，以及利用基因组测序和其他技术研究微生物群落的人类微生物群系项目(HMP)。而在抗争癌症的队伍中，有一个备受瞩目的项目正吸引越来越多的关注，那就是被illumina以80亿美元收购的Grail公司开展的1滴血预测50种癌症的超级项目——

站在巨人肩膀上的GRAIL，得益于Illumina的全力支持，发展得顺风顺水，也创造了业界三宗“最”：融资规模最大、早筛技术最优、临床试验人数最多。

先开看看Grail的融资历程，不到五年的时间完成6轮：

Grail将多癌种早期检测产品命名为Galleri，它在2019年5月被美国FDA批准为突破性设备（Breakthrough Devices），这对于全球癌症早筛领域都称得上是一个里程碑事件。（美国FDA突破性设备认证通常授予那些为癌症等危及人类生命的疾病提供更有效诊断的产品设备，以通过加快医疗器械的开发、评估和评审，使其获得授权，为病人和医疗健康服务提供方提供及时的服务。）

Galleri是基于cfDNA甲基化的肿瘤检测产品。当患者的肿瘤细胞破裂时，会释放一种循环肿瘤 DNA （ ctDNA），可通过将血源性 DNA 片段序列与已知肿瘤突变基因序列进行比对，以获得更多肿瘤信息，这对肿瘤早期筛查、用药等方面都具有临床指导意义。

该技术的难点在于血浆中 ctDNA 含量极低，且二代测序背景噪声很高，肿瘤信号很容易完全淹没在背景噪声中，这就需要高效的捕捉技术。

一般的肿瘤NGS企业会选择在开展肿瘤早筛的同时进行肿瘤伴随诊断产品的研发，从而实现更快速的商业化；而GRAIL则表现出了极大的“耐心”：选择专注在肿瘤早筛领域，持续用大队列的临床研究收集数据来打磨产品。

2016年GRAIL启动循环游离基因组图谱（circulatingcell-free DNA atlas，CCGA）临床研究。CCGA是一项前瞻性、病例对照、观察性研究，旨在开发并验证通过一管血实现多种癌症的早期检测(multi-cancer early detection,MCED)和组织溯源（cancer signal origin,CSO）。CCGA在北美142个合作诊所共招募了15254名患有（56%）或未患有（44%）癌症的参与者，对他们使用全面的靶向panel和超深度测序策略对其血液样本进行分析。该项目计划追踪受试者五年，重点比较健康人群与具有不同阶段和类型癌症患者中cfDNA模式的异质性或多样性，共分为三个子项目CCGA1、CCGA2和CCGA3。

CCGA1为原理发现阶段，训练集样本1785例，验证集样本1015例，同时对三种不同的方法进行评估：1.靶向测序；2.全基因组测序（拷贝数变异，CNV）；3.全基因组甲基化。结果发现，全基因组甲基化技术路线更适合于癌症早筛。

CCGA2为试剂研发和机器学习模型构建、初步验证阶段，训练集样本3133例，验证集样本1354例。通过重亚硫酸盐测序对血浆cfDNA进行分析，靶向panel涵盖超过10万信号丰富的甲基化区域。CCGA2的研究成果主要是发现了关键的甲基化区域，训练并验证了优化后的甲基化试剂以及机器学习分类器（classifier）。

CCGA3为大规模的临床验证阶段，共纳入4077个样本，其中癌症2823例，非癌症1254例。作为CCGA最后一个子项目，CCGA3主要目的是锁定多癌早检（MCED）产品Galleri TM 试剂和机器学习分类器（classifier），并在一个独立的验证集中进行验证。

目前大多数致命的癌症尚无可用的指南推荐的筛查方法，多数癌症被发现时已经是晚期。在癌症扩散后才被诊断的患者中，五年生存率仅有21％，而在早期尚未扩散时就被诊断出的患者中，五年生存率则为89％。如果在早期发现超过50%的癌症，可以每年在全世界挽救数百万人的生命，并且大大降低侵袭性治疗引起的发病率。所以Grail开展的CCGA项目意义的重要性不言而喻。

2020年9月21日，Illumina初次宣布了对GRAIL的收购案。随即美国联邦贸易委员会（FTC）已起诉阻止这笔交易，欧盟也正在发起反垄断调查。

美国联邦贸易委员会（FTC）认为：Galleri测试可用于检测多达50种癌症，而目前这些类型的癌症大部分都没有早筛方式，这款测试产品可以拯救全世界数百万人的生命。而收购将会导至GRAIL的竞争对手处于不利地位，从而阻碍了行业的竞争与创新，最终不利于消费者的权益保护，构成行业垄断。

尽管审查尚未结束，2021年8月18日全球测序领导者Illumina仍然宣布，它已经收购了癌症早筛界的领头羊GRAIL。

在人类历史的进程中，不乏壮志雄心成就天下的霸业，亦或是壮志未酬身先死的悲怆败局。且不以成败论英雄，但讲高瞻远瞩的格局和躬身入局的气魄，足以令小编热泪纵横。作为新时代的有志青年，理应胸怀宽广且脚踏实地，成就一番事业。最后，以李白的《上李邕》结束本文，这是年轻时期李白回应藐视青年人的李邕的诗作，与各位战友共勉。

大鹏一日同风起，扶摇直上九万里。

假令风歇时下来，犹能簸却沧溟水。

时人见我恒殊调，闻余大言皆冷笑。

宣父犹能畏后生，丈夫未可轻年少。