肿瘤免疫发展史

癌症是一种复杂的疾病，其结果在很大程度上取决于肿瘤与其微环境之间的相互作用。不同的免疫细胞在肿瘤发展的不同阶段参与，可利用影响肿瘤发展的免疫环境决定因素来寻找新的治疗手段。除了肿瘤组织病理学和肿瘤细胞的分子特征，免疫参数，对指导改善预后和/或预测很重要。

肿瘤中原有适应性免疫的主要作用：免疫监视和免疫编辑（immunosurveillance and immunoediting）和免疫环境（immune contexture），影响着肿瘤进展的全程。新的癌症免疫疗法如免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用取得了令人鼓舞的结果，揭示了免疫系统对抗和可能战胜疾病的能力。2018年诺贝尔生理学或医学奖（Nobel Prize in Physiology orMedicine 2018）最终确定了对肿瘤免疫学领域的认可，该奖的颁发是因为发现抑制T细胞的负性免疫调节可以作为一种强大的抗癌策略被利用。这些突破性的发现伴随着大量的研究，阐明了免疫系统的各种成分是如何控制或促进疾病进展的，从而揭示了它们在肿瘤自然史中的作用，以及它们的预后价值。

图1.肿瘤免疫学和癌症（免疫）治疗的历史

肿瘤免疫学的主要里程碑（上标），癌症治疗和免疫治疗的主要里程碑（下标）。

图2.癌症史：从癌前病变到原发性肿瘤，再到转移

显示了癌前病变的主要病理分期，其次是原发性肿瘤的发展。调节原发性肿瘤进展的主要参数，基于TNM的肿瘤分期：免疫环境和适应性免疫抗肿瘤生长，但通过免疫编辑形成肿瘤进展。肿瘤逃避免疫识别的能力，伴随着免疫耐受、免疫抑制、免疫逃逸等现象，有利于肿瘤的进展。因此，这些因素有助于早期转移侵袭，其特征是血管栓塞、淋巴侵袭和神经周围侵袭（VELPI）以及维持远处转移扩散。

图3.实体癌中免疫细胞的预后影响

综述了主要的先天性和适应性免疫细胞类型及其对不同实体癌预后的影响，这些影响是通过肿瘤的IHC染色确定的。

图4.免疫环境：好免疫和坏免疫

（A）   已有的肿瘤内天然免疫可根据免疫积分将癌症患者分为四大类：最佳免疫（高免疫积分和热、发炎的肿瘤），免疫改变（中间免疫积分和免疫抑制表型或排斥表型[仅在肿瘤边缘有高密度的T细胞]）和缺乏免疫（低免疫积分和冷、非炎症的肿瘤）。

（B）   免疫微环境有不同的类型，包括适应性免疫、炎症、免疫抑制或耐受性表型。与免疫抑制微环境相比，免疫环境定义为不同肿瘤区域内免疫细胞的类型、密度、免疫功能取向和位置，形成适当的预先存在的适应性免疫。主要抗癌（左）和癌前（右）免疫细胞和可溶性因子的说明。为了形成一个合适的免疫环境，免疫启动、T细胞和其他免疫细胞的募集以及T细胞的扩增是必要的（右），而免疫负反馈环路机制（检查点）可能导至免疫抑制，而内在的肿瘤机制可能导至免疫排斥（左）。免疫治疗可以通过免疫检查点（如FDA批准的PD1、PDL1和CTLA4）或正在进行临床研究的检查点（TIM3、LAG3、BTLA和IDO1），以及通过可溶性分子（如IL-2、TNF、TLR激动剂、GMCSF、IL-12和IL-15）打破耐受来实现。肿瘤细胞的免疫原性、佐剂性、免疫细胞死亡等肿瘤遗传参数可调节适应性免疫。宿主遗传参数、环境压力、生活方式和肠道微生物群可进一步调节免疫环境。

图5.对抗PD-1/PD-L1免疫治疗和CART细胞治疗有反应的癌症类型

随着肿瘤免疫学的深入探索，对肿瘤的发生、发展和预后调控机制更为清晰的洞察，治疗策略的选择更多地依赖于免疫参数而不是癌症类型，不断会有更精准、更有效的抗肿瘤治疗方法涌现出来。

Reference

Tumor Immunology and Tumor Evolution：Intertwined Histories(2020)