强烈呼吁：两会代表提案推动我国CLIA认证 让基因测序合法化

千姿百态

推动类似CLIA这样的认证，实在是一件利国利民的事情，不但可以推动医疗科技创新，还能让老百姓快速享受高科技代理的好处，实现“科技，让生活更美好”的理念。中国专家都在提转化医学，解决基础研究和临床应用低效率甚至脱节的问题，实际上现在的监管方式不但不能促进，反而是个巨大的阻碍，CLIA认证应该说就是去除这种阻碍的措施之一，是一件实实在在的大好事，谁能够推动这个变革，谁就应该被载入史册，对我国医疗的健康发展必将具有革命性的、里程碑式的意义！希望两会代表能对此进行提案！【如果你关心中国的医疗健康事业的话，就果断转起来吧！】

一、著名分子诊断专家韩健博士观点：

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有关高通量测序产前诊断，我已经讨论过不少（参考下面的相关博文）。可是对卫计委的突然叫停，还是有些感受值得和大家分享。

首先，我认为叫停是对的。既然国家有相关法律，就要按照法律程序办：公司应该按照程序报批产品。看上去这是一个很突然的决定，其实也是必然。卫计委也是无奈，他们多次交涉相关公司，两三年来一直被顶着。如果不管，一旦出事，责任就首先在国家机构。

叫停不是说方法不科学，叫停是说一些公司的做法令人担忧，存在风险。按照卫计委的解释，高通量测序的仪器，试剂，软件，都没有经过临床验证，所以叫停。

下图是我以前介绍过的美国Sequenom公司技术总监演讲的一个幻灯片：



无创产前诊断的最大问题就是母血中胎儿DNA含量小（平均13%）而且变化范围宽（2%－35%）。就是说，有的孕妇血中胎儿DNA比较多，有的则很少。这就给实际操作带来一个很棘手的问题：如何能准确地量分析每个孕妇血清中胎儿DNA的含量？
有关技术问题，我建议大家去读读无创产前诊断技术的开拓者，香港中文大学的Dennis Lo的有关综述。据他介绍，如果母血中胎儿DNA占游离DNA总数的10%，那么，多一条21号染色体所带来的“多余”信号仅仅是胎儿DNA的5%。这么小幅度的增加需要非常精确的定量方法才能检测到。美国最先做无创产前诊断的公司，也是和Dennis合作的公司，Sequenom, 有独特的定量方法，通过检测甲基化DNA在母血中的比列来矫正实验误差。

国内公司是如何定量的？更让我担心的是，因为竞争激烈，国内公司提供无创产前诊断的费用都远远低于国外的价格。因为Illumina公司提供的试剂价格是一定的，所以利润空间有限。能把价格降低得这么低，就需要把许多病人标本合并起来一起测序（pooling), 一次测序混合的标本越多，平均价格就越便宜。可是，混合得越多，检测那5%DNA增幅的敏感性也就越低，假阴性的几率就越大。所以，在技术上，国内和国外比已经走样了，也就更需要通过严格的临床验证来证明这是切实可行的。

卫计委的这个叫停通知，让我们联想到九十年代初叫停PCR的有关规定。当时叫停PCR诊断也是因为该技术被滥用，扩增产物污染普遍，假阳性结果到处可见，卫生部不得不叫停整顿。

可是，是否有人想过，当初叫停PCR和今天叫停基因测序给中国生物医疗产业带来了什么负面影响？当初叫停PCR是否因为没有及时诊断增加了社会肝炎患者的总数？叫停PCR是否使得许多在生物技术行业创业的公司失去了进入国际市场的机会？

所以，虽然我赞成卫计委有关叫停的规定，但是我更希望卫计委能网开一面，让新技术，新产品有更多的机会进入临床实践。卫计委声称有“快速通道”，可是，无论是非典，还是禽流感，都证明那个“快速通道”实际上操作起来很难，人为因素太多，不够透明。

一个现成的机制就是美国行之有效的CLIA(Clinical Laboratory Improvement Amendments)。 CLIA不归FDA管，而是另外一个政府机构CMS(The Centers for Medicare & Medicaid Services)管，负责管理近二十五万个实验室。FDA管公司生产出来的产品，而CMS则管实验室服务。只要是有CLIA执照的实验室，他们自己研发的制剂，技术等也可以合法进入临床，合理收费。

不过，最近FDA也多次声称要介入管理CLIA实验室，因为以前没有快递业务，实验室服务范围有限，所以风险有限。一旦出事，影响不大。可是现在有了快递业务，一个实验室的服务对象可以覆盖全国，所以相应的风险也增加了，和公司的产品不相上下。
可是，如果没有CLIA实验室机制，新技术只有通过了FDA才能进入临床，那很可能美国也不会成为医疗诊断行业的创新领导者。美国有四个提供无创产前诊断的公司，没有一个是FDA批准的，都是CLIA。

中国应该借鉴美国CLIA机制，叫停产品，启动服务。这样即能控制风险，也能加速新技术的临床应用。开放类似CLIA的实验室管理机制，会吸引大量社会资金，提高医疗质量和效率。但愿两会期间有代表提出相关议案。(转化医学网360zhyx.com)

二、复旦大学著名遗传学家卢大儒教授观点：

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2014年2月14日国家药物和食品监督管理局（SFDA）和卫计委联合出台了“关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知”，我将这个通知称为叫停令，叫停令出台引起了全国相关行业、企业和研究单位的一片混乱，大家的理解不一致，普遍感到基因检测的严冬来临，更多的担心整个产业受到严重影响，不少人士对其中的通知解读不一，我从个人角度谈谈对这个叫停令的看法。

自从上世纪80年代基因检测遗传病研究开始以来，基因检测疾病取得了长足的发展，特别是人类基因组计划完成之后，基因组医学的迅猛发展，一批人类疾病相关的基因被揭示而后迅速用于了疾病的风险评估、预防、诊断和治疗，对人类的健康起到了不可替代的作用。近年来，随着深度测序技术的发展和应用，更多的遗传病和恶性肿瘤的基因诊断得到了迅速的推广和应用。因此，国家SFDA和卫计委应该首先为这样的局面叫好，大唱赞歌，这种局面是广大科学家和医学工作者以及企业人士辛勤努力的结果，是基因组医学蓬勃发展的成果，是人类自然科学和社会发展的必然趋势，我们应该珍惜这个来之不易的大好局面。


从基因检测的大环境以及SFDA和卫计委的职责而言，对包括基因测序在内的中国基因检测临床应用进行管理和规范，出台一些加强管理的政策，是可以理解的。 目前，中国，甚至世界范围内基因检测应用临床确实有一些乱象，有些地方甚至很是混乱，企业的自主市场行为会对临床的应用产生复杂的效应，在缺乏监管的情况下，各家公司发展良莠不齐，收费、检测标准都有所差别。从长期来看，国家SFDA和卫计委出台相关的管理规定是必须的，有利于这个行业的长期发展， 但是出台什么样的管理规定就需要好好的考虑和讨论了。

无论如何，国家层面的管理规定其目的应该是推动基因组医学临床转化，更好的为患者造福，促进基因检测行业的发展，出台什么样的文件，采取什么的方法进行管理，应该广泛听取方方面面的意见，至少要有一个讨论稿让社会进行讨论，除了组织更多的专家讨论之外，通过舆论吹风引导，让老百姓理解和认可这个规范的整顿，然后逐步规范，人性化一些，给出一个时间表，而不是一下子简单的叫停，这样除了显示SFDA和卫计委的威风还有什么呢？

从内容上看，该叫停令主要是对基因测序的形式进行管理，包括基因测序的仪器，试剂，分析软件等，这些实际上只是形式，是产品的外在，基因检测的核心不是基因检测方法而是基因本身，对什么基因进行测序，测序的科学意义和临床价值是什么，什么样的基因可以进行检测，能够对疾病起到风险评估、预防、诊断和治疗的指导作用？ 这些问题，在叫停令中没有任何涉及，也就是说，对于产品的管理只是在包装上提要求，而不是对内容进行要求，至少不够重视，有舍本逐末，丢西瓜而捡芝麻之嫌；
我们知道，虽然有不少研究发现了基因与疾病的作用，疾病的复杂性决定了基因的复杂性，在不同类型的疾病中，基因的作用不一样，单基因遗传病中单一的基因发挥的作用比较大，一旦研究确定，用于临床的检测比较容易一些，包括肿瘤在内的复杂多基因病的基因研究就比较复杂，因此，不能简单的根据一些文献就直接将基因检测用于临床，这个需要深入的研究和不同单位的相互验证，需要申请评审，每个基因检测的临床价值和意义需要专业的科学家进行评审，国际上有一些机构将基因检测的临床应用根据其科学性和成熟度不同分为ABCD四类，其中A类是科学上明确的，具有重要的科学指导意义的，B类次之，D类就没有临床应用价值，这里我就不举例说明了。当然，这些评估具有种族特异性，不能随便照搬，需要国家SFDA和卫计委组织专家进行中国人群中这些疾病的基因检测的科学性进行论证。在这一点上，虽然在申报的材料中一般要求提供其科学性的依据，但往往不是重点，或者说评审专家也难以一时辨别，重点反而集中在如何进行基因检测的方法-“医疗器械”方面去了，从这次叫停令中也可以看出端倪。

国家科技部和卫计委等部门需要对于基因组医学成果的临床转化进行整体规划，总体布局，并给予更多的项目投入，也鼓励民间机构对这类研究给予更多的支持，鼓励转化医学研究者踊跃申请。

从管理要求来看，叫停令依然是按照过去的管理要求，按照《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械注册管理办法》、《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》等规定，基因测序诊断产品（包括基因测序仪及相关诊断试剂和软件），应作为医疗器械管理，并应按照《医疗器械监督管理条例》及相关产品注册的规定申请产品注册；这个或许是一个最为简单和机械的管理办法，注重形式不重内容的管理办法，没有考虑到基因组医学和基因测序发展的特征和现状，应该根据基因组医学和基因测序发展的特点来量身定制作一个好的管理模式。美国除了FDA对基因检测仪器和相关试剂进入临床进行审批，如对DNA测序仪，定量PCR仪等，没有获得批准的仪器不得进入医院检测。在FDA认证之外，美国还有一项临床实验室改进修正案（Clinical Laboratory Improvement Amendments）标准，只要对应实验室的人员执照齐全，而且通过了政府认证的严格质量管理，就可以对外提供自己验证过的收费临床服务。

这次叫停令中也提到了“国家卫生计生委负责基因测序技术的临床应用管理。国家卫生计生委确定的基因测序临床应用试点单位，可以按照医疗技术临床应用管理的相关规定试用基因测序产品，并做好相应技术的验证与评价”，这部分说明叫停令之后是要有试点单位进行基因测序产品的验证与评价的，我们很是关心如何确立试点单位，试点单位又将对哪些基因测序产品进行验证与评价？如何进行验证和评价？ 只局限在基因测序的方法吗（仪器，试剂等），对于人类众多疾病的各种基因检测内容（不是方法手段）的科学性验证需要多少家单位进行？ 据说，卫计委已经确定几家试点单位，不知道这些代表性试点单位是如何选出来的？如果试点单位在业内并不具有代表性，又与卫计委领导有千丝万缕联系就不好了。一位长期从事医学遗传学研究，从事遗传病的基因检测和DNA测序研究的前辈说医学遗传学家在其中介入很少，希望公开这些临床试点单位的名称和入选的理由，我们期待中国遗传学会和中华医学会医学遗传学分会的专家能够积极建言献策，不要沉默。

在叫停令中，叫停的是包括产前基因检测在内的基因测序相关产品和技术，因此二代测序技术，普通的一代测序技术均包括在内，这一点上，叫停令至少是含糊不清，不够明确的。 目前市场上比较引人关注的是利用二代测序进行孕妇外周血唐氏综合症的产前筛查，相关的争议也是由此而引发，国家药监局也多次对该检测下了叫停令，这次叫停令波及到所有基因测序诊断产品和技术，真是城门失火，殃及池鱼。第二代测序技术目前是新涌现出来的技术，临床应用和推广还需要进一步验证，但是第一代DNA测序技术（Sanger测序）已经非常成熟，国际上已经普遍应用临床，我国也一直将基因测序作为基因诊断的金标准，任何基因诊断的方法需要DNA测序来验证其真伪，国家卫计委批准的临床检测项目中也可以查到不少遗传病和传染病的基因测序检查，当地的地市物价局均有明确的收费标准。

再者，如果基因检测的金标准-第一代测序需要叫停，那么其他的基因检测产品是不是需要重新审批？因为这些产品的依据没有得到国家的审批啊，我们又怎么能够相信基因芯片等基因杂交技术及其相关产品呢？ 因此，叫停令无论如何也应该不包含第一代基因测序的产品和技术吧，希望国家SFDA和卫计委能够明确解释说明。

至于自主的知识产权，这是一个很有玄机的问题，一般而言，任何一个基因检测产品均会涉及多方面的知识产权，没有一家单位有完整的全部的知识产权，这一点希望能够适当的放开，否则这就是一个死结，有人说，如果这样，就只能有某1家公司能够获得未来的临床审批了，这些议论也不是空穴来风吧。如果每一个申请的产品能够明确相关的知识产权，以及明确说明如何利用和购买这些知识产权的所有权或者使用权，也就可以了吧。 大量的基因检测的科学性，临床意义是全世界科学家和医学工作者研究的结果，知识产权不可能为一家企业或者公司垄断，而基因检测仪器大多是海外公司花巨资研发，我们一直在购买他们的仪器，试剂用于研究和临床开发，原始的创新很少，这一点上，我们要引起高度重视，国家也在出台政策，推动和加强重大科学仪器的研发。 在基因检测产品研究开发的过程中也会形成一些知识产权，这是每个申请单位必须具备的。 因此，我个人认为，知识产权很重要，但是希望完整的知识产权这一点不是目前叫停令扼杀小型公司的杀手，至于知识产权的纠纷可以由市场和法院来解决，侵权者一定会得到法律的裁减。

目前的叫停令是对医疗机构而言的，对社会化的大众的基因检测有无约束力？ 在当今，包括基因测序在内的基因检测已经广泛开展，不再仅仅局限与临床，一些健康管理机构，基因检测公司纷纷推出了各种的基因检测项目，这些项目与临床的检验相比，更加混乱，更加需要规范，希望以此为契机，是否有相关的部门出台一些政策法规对社会化的基因检测进行梳理、整顿和规范？
包括基因测序在内的基因检测结果解读不是靠计算机就可以完成的，这需要专业的人士正确的回答，遗传咨询门诊在我国也还是局限在妇产科辅助生殖等部门，在其他的科室中，遗传咨询还很少见，未来的医生应该具有一定的遗传和基因检测的知识，遗传咨询师的培训和教育是国家重要的环节，没有正确的解读和咨询，就不可能将基因检测真正造福人类。 希望遗传咨询师能够从基因检测开始得到良好的发展，遗传咨询师也不只是临床医生的专利，应该向社会化推广，走向社会，让他们能够为社会化的基因检测进行正确的解读。希望中国遗传学会和中华医学会医学遗传学分会承担起这方面的重责，组织更多的医学遗传学工作者为基因检测事业的发展作贡献。(转化医学网360zhyx.com)

三、基因组学资深从业人员陈巍：

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美国人民是如何来应对新的诊断技术应用于临床诊断这件事的。

美国在1988年通过了CLIA制度，来管理第三方临床实验开发的新的实验方法应用于临床检测。

CLIA制度规定了临床诊断实验室操作的规范，实验结果的准确性、可靠性。但不规定实验方法的临床可用性、适用性。

用餐厅来打个比方，就是美国政府管理一个餐厅是不是卫生，碗、筷是不是洗干净了、并经过消毒了，桌子是不是收拾净了，厨房里保证没有老鼠；但是美国政府不管一家餐厅做出来的菜是否好吃，更不管这家餐厅的菜品是否卖得出去。

在美国，只要通过了CLIA认证的实验室，都可以自己开发一个实验，卖给医院、或病人，病人可以自己掏钱，也可以是认可这个实验的保险公司掏钱。

但是美国政府并不对CLIA实验室开发的实验的有效性提供担保。就如美国政府不管餐厅的菜是不是好吃，更不保证餐厅的菜能够成功能卖给吃客。

这样做的好处就是：在巨大的医疗需求、和日新月异的新技术面前，所有的CLIA实验室可以跟据市场需求，快速地开发出各种新的诊断应用。

同时，美国政府不必对应接不暇的每个新应用做出回应。而病人可以根据自己的需要，即时得到新的诊断服务。

同时FDA可以选择FDA认为真正好的诊断方法做进一步认证，并以FDA的名义发布认证，以加速FDA认为好的诊断方法在市场上的应用。例如美国政府对Illumina公司MiSeqDx、和Affymetrix公司的CytoScan做出了认证，让这些先进的技术可以在政府的背书之下，快速推广、迅速得到临床应用。

CLIA管理方式自实施以来，得到了病人、医院、第三方临检中心、保险公司的广泛认可。是值得中国政府借鉴的管理方法。

1988年，美国国会通过了对体外诊断的CLIA管理制度（Clinical Laboratory Improvement Amendments ，CLIA）。

管理的对象是所有人体抽取提供信息用于诊断、预防、治疗疾病的实验机构或设施。

用户承担CLIA实验所需的费用，但是美国政府承担监管CLIA实验室合规的费用。

美国医疗保健和医疗补助服务中心（The Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) ）通过CLIA标准体系，负责管理所有的CLIA实验室。

CLIA体系下约有239,000个实验机构。

CLIA计划的目的是要保证实验室测试质量。虽然所有的临床实验室必须正确认证，获得医疗保险或医疗补助金，CLIA没有直接的医疗保险或医疗补助计划的责任

FDA对CLIA管理体系的说明，链接：

http://www.fda.gov/medicaldevices/deviceregulationandguidance/ivdregulatoryassistance/ucm124105.htm

CMS对管理CLIA的条款，链接：

http://www.cms.gov/Regulations-and-Guidance/Legislation/CLIA/index.html#rd?sukey=0dfb55e360b9a27d131400946614ffd6a8994fcc9a1267fd59de1b54d9348fa04acdda0b5f4d173a30647e51859526e4

来源：转化医学网