让免疫系统识别癌细胞的方法是否已经找到？

二维码

黄馨祥说「乘客」基因就是欺骗机体相信突变癌症蛋白为非外来物质的基因。如果我们能隔离这些突变蛋白，并以疫苗形式将其带到机体里，那么是不是就能像流感疫苗一样?然后我们可以训练身体的T细胞来识别和追踪它们。这就是我们已经在结肠癌患者身上试验过的方法。这个方案离临床还有多远？
原文地址：https://www.zhihu.com/question/40435243

卡卡

2024年6月27日，加州大学伯克利分校，霍华德·休斯医学研究所的研究人员在Cell杂志发表一篇题为The extracellular matrix integrates mitochondrial homeostasis的研究文章。
该研究发现，ECM的重塑，尤其是HA水平的变化，以一种进化保守的方式改变线粒体稳态。机制上，ECM重塑可触发TGF-β反应，并诱导线粒体分裂和线粒体未折叠蛋白反应（UPRMT)。此外，研究者还发现ECM重塑通过增强线粒体应激反应促进动物对病原体的防御。


https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S009286742400638X
TMEM2 蛋白介导的ECM重塑可以改变线粒体功能
研究人员利用遗传手段对人源成纤维细胞（一种产生和分泌大量ECM成分的细胞）的胞外基质进行了调节，包括TMEM2的过表达（TMEM2-OE）或敲除（TMEM2-KO）。研究者发现，TMEM2的过表达或敲除足以减少或增加ECM中HA的数量。
为了评估TMEM2诱导的ECM重塑如何影响细胞稳态，研究人员进行了一系列应激抵抗性测试，发现，TMEM2过表达的细胞对线粒体应激具有更高的敏感性，而TMEM2敲除的细胞则显示出更强的线粒体应激抗性。
进一步的线粒体表型分析揭示，TMEM2介导的胞外基质降解可导致线粒体分裂增加、活性氧增加、呼吸率显著降低等变化。




为了测试胞外基质-胞内线粒体通讯的现象在物种间是保守的，研究者在秀丽隐杆线虫中异位过表达人类TMEM2（hTMEM2），并将其转录组与野生型动物进行了比较。结果显示，hTMEM2在秀丽隐杆线虫中诱导了类似的线粒体功能下降以及线粒体应激反应，这表明ECM-线粒体通信的现象可能早在进化早期就已出现。
TMEM2通过TGF-β-SMAD信号通路调节线粒体稳态
接下来，研究者探究了这一通讯现象的分子机制。
为了揭示ECM的变化如何在细胞内感知从而改变线粒体的形式和功能，研究者对在质膜上编码的2073个基因进行了CRISPR-KO筛选，该文库包括ECM纤维成分、结合或调节ECM纤维的蛋白聚糖、细胞外环境信号转导的细胞表面受体等。
筛选结果显示，TGF-β受体的两个亚单位TGFBR1和TGFBR2基因的敲除可以改善TMEM2过表达细胞对线粒体应激的敏感性。这表明TGF-β信号通路在ECM重塑导致线粒体重塑的过程中发挥重要作用。
令人意外的是，研究人员在TMEM2-OE的CRISPR-KO筛选中没有发现整合素或HA信号通路，这表明，TMEM2在ECM中诱导的HA重塑不通过整合素或HA结合蛋白发出的信号调节线粒体稳态。
TGF-β配体超家族由超过30个成员组成。为了确定哪个TGF-β配体在响应ECM改变时调节线粒体稳态，我们分析了BJ成纤维细胞的转录组。TGFB1在BJ成纤维细胞中表达最丰富的TGF-β配体基因，而TGFB2、INHBA、BMP1、BMP4、GDF11和GDF15的表达水平较低。
TGF-β配体（TGF-β1）的处理可以直接降低细胞对线粒体应激的耐受性，并出现ROS产生增加、线粒体呼吸功能减弱等反应，这可能是为了恢复线粒体稳态。
TGF-β1和TGF-β2都可以通过TGFBR1/2信号通路调节线粒体稳态，这表明TGF-β配体在ECM与线粒体之间的通信中起着重要作用。
TGFBR下游是经典的SMAD信号通路。敲除SMAD2/3/4转录因子复合体的每个成员足以改善TMEM2过表达细胞对线粒体应激的敏感性，这表明 SMAD 信号通路在TMEM2诱导的线粒体应激中起着关键作用。
为了测试是否透明质酸酶诱导的ECM重塑可以激活SMAD信号通路，研究人员用外源性透明质酸酶处理野生型细胞，发现透明质酸酶处理足以激活SMAD信号通路。
此外，向野生型细胞补充高分子量透明质酸抑制了基础和TGF-β1诱导的SMAD-荧光素酶活性，这一观察结果表明，高分子量透明质酸可能干扰TGF-β的激活，而TMEM2可能消化ECM中的高分子量透明质酸以消除这种抑制。
进一步的研究发现，在TMEM2-OE细胞中，TGF-β-SMAD信号通路可直接促进线粒体分裂基因的表达，从而调节线粒体稳态，包括增加线粒体分裂、降低线粒体呼吸和增加线粒体氧化应激。
综上所述，TMEM2诱导的ECM重塑通过TGF-β-TGFBR-SMAD信号通路来调节线粒体稳态。




TMEM2 通过线粒体应激信号增强免疫力
最后，作者对这条新鉴定分子通路的生理学意义进行了探究。
转录组数据分析显示，大多数抗病毒反应基因，包括I型干扰素相关免疫基因，在TMEM2-OE细胞中显著上调，这可以通过敲除TGFBR1来消除。
TMEM2-OE和TGF-β1处理均显著增加了细胞质中的mtDNA量，这表明TMEM2/TGF-β1诱导的线粒体应激与线粒体膜完整性的降低和mtDNA的适度释放有关，这反过来可能激活细胞中的I型干扰素防御信号通路。
为了进一步在体内生理条件下验证这一免疫激活现象，作者使用线虫细菌感染作为模型，发现胞外基质损伤信号可以通过对线粒体应激反应的激活，来增强线虫的免疫反应并提供抗感染保护。




综上，该研究团队通过各种类型的应激实验进行测试，发现线粒体直接受 TMEM2 信号的调节。具体来说，TMEM2诱导的ECM重塑可导致人类成纤维细胞和秀丽隐杆线虫线粒体分裂和功能下降，介导这一过程的信号通路为 TGF-β-SMAD。
更加有意思的是，这种ECM-线粒体通信机制可能最初是一种原始的免疫反应，细胞可以通过对胞外基质损伤的感知来激发线粒体应激及免疫反应，从而实现对损伤的修复和对病原体的抵抗。
因为这条分子通路的激活并不依赖于对特异病原体信号的直接识别，所以该发现可能在生物体内具有更加广泛的调节功能，参与影响个体发育、损伤修复、感染免疫以及衰老等诸多生理过程。
这项研究为理解细胞应激反应和免疫反应提供了新的视角，并为开发新的免疫疗法提供了新的思路。

继续前进

每个癌症患者的基因突变都是不同的！
癌症由基因突变造成，但患者的基因突变不仅仅只有一个，临床上来说，十至几十种突变都是可见的。只不过最重要的突变为驱动突变。
每个患者的突变不同，不可能群体免疫，和流感不同，流感是外因。

清风寡欲

不是医生，只是对医学特别是目前还未攻克的癌症感兴趣，所以答案可能会用词不准且有失偏颇，欢迎大家指正。
题主所说的是不是最近已经进入临床试验的CAR-T第四代细胞免疫疗法。据我了解，这种最新的免疫疗法是通过在体外改造激活T细胞，然后再回输回病人体内从而杀死癌症细胞，其相比之前几代细胞免疫疗法的优势是能在不伤害健康细胞的情况下快速识别并且杀死癌细胞，有视频直观的展现了T细胞杀死癌细胞的过程 http://v.youku.com/v_show/id_XMzc0MTYyNzk2.html。 CAR-T免疫疗法在短期内效果是显著的， 在治疗白血病的临床试验中，6个月的完全缓解率高达80% （不是准确数据）， 但是癌细胞的厉害之处就在于他们会伪装自己， 会潜伏， 会逃逸， 所以伴随着高完全缓解率的是高复发率， 癌症患者的五年存活率并没有得到显著改善， 同时还会带来细胞因子风暴等风险，白血病是CAR-T目前最擅长的领域，像结肠癌这样的实体瘤（solid tumor）， 技术应用起来就更难了。
但是！我还是对细胞免疫疗法充满信心的， 从第一代的不管健康细胞还是癌细胞到处乱杀到第四代具有明显的靶向性的CAR-T/T-CAR，医学的进步还是十分振奋人心的。且目前无论是学界还是资本的力量，对细胞免疫疗法支持的力度都是很大的。我认为既然靶向性这个难题已经攻克，现在所有的研究应该集中在如何防止癌细胞潜伏逃逸上， 如果一个抗原不足以标记所有的癌细胞，将T细胞改造成靶向两个或多个抗原的特种士兵， 会不会减少漏网之鱼的概率呢？ 当然这只是我自己的一个想法且不知道操作起来的难度，希望能得到相关人士的证实。

队长是我

题主是医生吗？那你相不相信根本不存在癌细胞会欺骗，而是癌细胞是内源违反了免疫识别外源感染查杀的机制，使免疫认识不清无法启动杀灭—免疫如果轻松杀死自体物质的话是非常危险的，这是进化的结果。免疫识别癌细胞的办法就是“想办法变内源如外源一样”。这是自然存在的根本不需要人类重新发明。

队长是我

谢邀。
专业基因检测，免疫治疗知道的不太多，引用一些专业人士的。（原文来自中山大学肿瘤防治中心，我编辑过一些，没有大的改动，不过不记得改了哪些。。。直接把给客户的邮件拿来用，抱歉，我有点懒）
免疫治疗的策略和现有方法包括：过继性细胞治疗和免疫检查点的调节等。
一、 免疫检查点调节
免疫检查点是在免疫系统中的抑制性通路，它们对于维持自身免疫耐受、调节生理性免疫应答的持续时间和幅度起重要作用，从而避免免疫反应对正常附属组织的损伤和破坏。此外，这些检查点可能与肿瘤的免疫逃逸相关。免疫检查点通路由配体/受体的相互作用所调控。CTLA-4是第一个应用于临床的T细胞免疫检查点，其次是PD-1与其主要配体PD-L1。CTLA-4与PD-1表达于淋巴细胞表面，而PD-L1表达于多种肿瘤细胞表面，也可表达于抗原呈递细胞。当T细胞被激活后，细胞膜CTLA-4通过复杂的机制被上调，CTLA-4与CD28竞争性结合CD80和CD86分子，抑制共刺激信号，从而抑制T细胞的功能。而PD-1与其配体PD-L1、PD-L2结合后，通过抑制激活T细胞的激酶信号通路而发挥负调节作用。靶向CTLA-4以及PD-1通路的单克隆抗体可以阻断抑制性免疫信号。它们在临床上对多种肿瘤显示出强大的抗肿瘤效应，Ipilimumab和Nivolumab已被FDA 批准上市，分别用于黑色素瘤和肺鳞癌的治疗。


Tremelimumab是一种全人源化的抗CTLA-4单克隆抗体，已在恶性黑色素瘤、肝癌、肠癌、恶性间皮瘤等多种肿瘤中进行评估，并显示出一定的抗肿瘤效应。
Nivolumab是一种抗PD-1的全人源化单克隆抗体，多项临床试验已证实它在多种肿瘤中显示出卓越的疗效。Nivolumab分别于2014年12月、2015年05月批准用于晚期或不可切除的、Ipilimumab（如果BRAF V600突变，BRAF抑制剂）耐药的黑色素瘤和铂类为基础的化疗耐药的转移性肺鳞癌的治疗。目前，一项评估Nivolumab单药和Nivolumab联合Ipilimumab治疗在进展期或转移性实体瘤中的疗效及安全性的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT01928394）正在进行中，该研究可入组5种肿瘤：三阴性乳腺癌、胰腺癌、小细胞肺癌、膀胱癌以及胃癌。计划入组410例患者，估计2017年完成。
另一种高特异性的人源化的抗PD-1单克隆抗体Pembrolizumab（MK-3475），在一项大型随机Ⅰ期临床试验KEYNOTE-001（NCT01295827）中，Pembrolizumab在135位转移性黑色素瘤患者的总有效率达38%，另一项Ⅰ期临床试验（NCT01295827）则在173例Ipilimumab耐药的晚期黑色素瘤患者中再次验证了Pembrolizumab的疗效，总有效率为26%。FDA于2014年批准其用于治疗晚期或不可切除的、Ipilimumab（如果BRAF V600突变，BRAF抑制剂）耐药的黑色素瘤。其在非小细胞肺癌中的疗效近期也得到了一项Ⅰ期临床试验的验证。
2012年发表于《新英格兰杂志》的一项多中心Ⅰ期临床试验（NCT00729664），评估了抗PD-L1单克隆抗体MDX-1105（BMS-936559）在多种晚期实体瘤中的疗效，研究总共入组了207例患者，在黑色素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌以及肾细胞癌中，观察到了6%～17%的有效率。
MEDI4736也是一种抗PD-L1单克隆抗体，在2015年ASCO会议中，Segal N等人报道了一项Ⅰ期临床试验（NCT01693562），虽然截止至报道时仅有6周的中位随访时间，但已观察到MEDI4736在多种肿瘤中均具有一定疗效。在今年ASCO会议中，另一种抗PD-L1单克隆抗Avelumab（MSB0010718C）在多种肿瘤中开展的Ⅰ期临床试验（NCT01772004）也被报道，该试验目前已入组超过700例患者，计划入组总病例数1570例，预期在2017年4月试验结束。而另一项由日本学者开展的评估Avelumab用于晚期实体瘤治疗的Ⅰ期临床试验（NCT01943461）也正在招募中。
二、 过继性细胞治疗
将肿瘤特异性T细胞输入进肿瘤患者体内被称为过继性细胞治疗。T细胞被从人体分离，在体外扩增，再大量回输入人体。这是早期过继性细胞治疗采用的模式。1988年，Rosenberg SA等人使用肿瘤浸润的淋巴细胞联合IL-2治疗20例转移性黑色素瘤，在既往IL-2治疗耐药的患者中，总反应率为40%，而在既往未接受过IL-2治疗的患者中，总反应率达60%。
过继性输注的杀伤细胞的特异性对于是否引发免疫反应导致的致命副作用具有重要意义，这在一定程度上限制了常规由人体分离得到的免疫细胞的大剂量使用。使用肿瘤特异性抗原刺激免疫细胞可增加其抗肿瘤特异性。此外，部分肿瘤缺乏MHC-I类分子的表达，通过使NK细胞功能性失活、抗原呈递能力受损等机制使肿瘤产生免疫逃逸。嵌合抗原受体是通过基因改造技术产生的一种融合的分子，它由肿瘤相关抗原结合区域、铰链区域、跨膜区域和胞内区域组成，与T细胞抗原受体不同，嵌合抗原受体对T细胞的激活不依赖于MHC分子。然而，寻找到特异性非常高的肿瘤相关抗原并非易事，并且嵌合抗原受体T细胞治疗可能带来严重的副反应，在一项采用抗HER2/neu CAR T细胞治疗HER2过表达肿瘤的研究中，一位受试者于治疗后5天死于由肺上皮细胞低水平HER2被识别所导致的炎症风暴与呼吸衰竭。最近，表达抗CD-19嵌合抗原受体的T细胞用于急性白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、惰性B细胞淋巴瘤的治疗中取得了成功，在治疗有效的同时副反应尚可耐受。
随着免疫治疗在黑色素瘤、肺鳞癌等肿瘤中取得的巨大成功，对其治疗价值的探索也迅速拓展到其他类型的肿瘤。当我们解答了免疫治疗是否是一种安全有效的治疗手段后，下一个问题则是如何选择最佳的治疗模式。对靶向免疫检查点治疗的探索，已经从单药治疗迈向联合治疗。一项Ⅲ期随机对照临床试验比较了Ipilimumab与Nivolumab单用或联用治疗初诊不可切除的Ⅲ Ⅳ期黑色素瘤，联合组明显增加了3～4级不良反应，同时证实了在PD-L1阴性的患者，联合治疗较任何单药治疗均能明显提高疗效。2015年4月发表在《新英格兰杂志》的一个个案报道，介绍了一例胸壁巨大黑色素瘤患者，在使用单剂量Ipilimumab与Nivolumab联合治疗后，仅3周时间，肿瘤迅速消失，甚至快过机体正常组织修复时间。提示抗PD-1/PD-L1通路与抗CTLA-4联合治疗，在某些亚群肿瘤中可能具备相当高的抗肿瘤效应。此外，对于非免疫原性肿瘤，使用肿瘤特异性疫苗诱导免疫应答，使效应性T细胞趋化至肿瘤微环境，再结合靶向免疫检查点治疗是一种理论上非常合理有效的治疗模式。这一理论在已在研究中得到证实。免疫治疗与化疗的联合应用，已经被多项临床研究所采纳。多种化疗药物均可以诱导肿瘤细胞PD-L1 的上调，促进免疫逃逸，这为化疗与免疫治疗的联合应用提供了部分理论依据。然而化疗的骨髓抑制作用是最常见的副反应，这在一定程度上会削弱免疫治疗的效果，与化疗联合免疫治疗的理念相矛盾。因此，化疗与免疫治疗结合使用的最佳模式可能需要得进一步深入探讨。