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[分享] 媒体报道「科学家宣布成功切除细胞中的艾滋病毒」,这意味着什么?艾滋病可以被治愈了吗?

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发表于 2024-11-4 20:50 | 显示全部楼层 |阅读模式

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英国广播公司20日报道称,荷兰阿姆斯特丹大学的研究人员在近期举行的一次医学会议上表示,他们通过基因编辑技术成功切除了受感染细胞中的艾滋病毒。
报道称,这种基因编辑技术的原理和剪刀类似,通过切割DNA可以去除或灭活被艾滋病毒感染的细胞。据研究人员介绍,现有的治疗艾滋病的药物只能起到阻断作用,但不能消除艾滋病毒。若这种新技术能得到进一步发展,将有望清除人体内所有艾滋病毒,从而治愈艾滋病。
这种技术目前还停留在“概念证明”阶段,真正应用于艾滋病治疗还需要很长一段时间。有病毒学家表示,该技术可能产生的脱靶效应和长期副作用令人担忧。

原文地址:https://www.zhihu.com/question/649452127
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发表于 2024-11-4 20:51 | 显示全部楼层
很巧的是 前一段时间我就刚刚写过关于crisper/case9治疗hiv的问题 大家可以看一下我的这篇文章
用基因编辑方法治愈艾滋的研究,有新消息吗?啥时候能成功啊?简单介绍一下:
1:基因敲入:其过程就是当病毒侵入靶细胞的时候那么该工具会将病毒的基因序列插入到该工具的特定位置
2 剪切:当病毒再度入侵攻击靶细胞的时候 cas9内切酶就会识别该基因(刚刚谈到的被截取的病毒基因)完成对该基因的剪切
3 基因敲除:当Cas9内切酶切割双链DNA时,细胞自身启动更具优势的NHEJ修复途径,导致切割位点产生移码突变或片段缺失,从而造成基因沉默,功能丧失,实现基因敲除


如图PAM基序是Cas9的识别位点,Cas9的PAM基序为5'-NGG。Cas9在PAM(原间隔序列)基序上游第3个碱基处切割双链DNA。crRNA和tracrRNA通过局部碱基配对组成sgRNA,sgRNA是一种小RNA分子,旨在与目标DNA中的特定靶序列结合。一旦sgRNA与其靶标结合,它就会招募Cas9蛋白,Cas9蛋白充当分子剪刀,在靶位点切割DNA。(切的是PAM序列之前的序列就是被粉色框标记的序列,切割之后将这段切割的基因插入crisper/cas9的原间隔序列 那么病毒再次攻击靶细胞,这段序列就会被识别并且被剪切)  
说白了道理其实很简单 基因编辑造血干细胞 让新产生的靶细胞不再具有ccr5△32基因 说白了就是利用crisper技术将其敲除 那么这样就会造成hiv病毒无法继续攻击靶细胞 因为其攻击细胞之前 需要先与辅助受体ccr5结合 删除了这个基因片段就会导致hiv病毒不再具有攻击性 这就是为什么我们看到治愈hiv的案例都是造血干细胞移植的案例了



而且最重要的是基因编辑造血干细胞需要找到相符合的配型 如果找到相符合的配型并且对这个配型进行基因编辑的话 那么是可行的 但是
1 该项技术目前还不成熟 会导致脱靶 而脱靶会导致基因突变
2 可能激活某些原癌基因 让患癌的风险提高
但是就这项技术来说绝对是可行的 只是时间问题!!!
如果还需要我的帮助欢迎点击我主页的咨询卡片 感谢您的支持!!!
来源:
https://aidsrestherapy.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12981-022-00483-y

Gene editing may not be the safest HIV cure strategy, early findings warn

Target specificity of the CRISPR-Cas9 system
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发表于 2024-11-4 20:51 | 显示全部楼层
21世纪是生物学的世纪,不是编辑部的世纪。



我的状态

早在2016年,来自天普大学的遗传学家Kamel Khalili及其同事从一名患者中提取了受感染的T细胞,然后由该团队特制的CRISPR/Cas9[1]——专门针对HIV-1的DNA——来完成剩下的步骤。
首先,特制的导向RNA分子有条不紊地从T细胞基因组中寻找病毒插入的部分,一旦这一“向导”辨认出了病毒的基因序列,特定的核酸酶就能将之破坏,如同挥舞着锤子一般将入侵的基因序列整个儿除掉。



HIV病毒颗粒正在感染人类T细胞的电子显微镜图像

这一手段在去除病毒DNA之后,还能够持续发挥保护作用。这意味着,这一持续存在于细胞中的微小的基因系统,能够阻止诡计多端的HIV-1病毒颗粒再次入侵细胞,从而避免再次感染。
那时候就已经在大谈特谈基因编辑治疗艾滋病的可能性了。当然,此时对于另外一些DNA逆病毒的治疗方案也开始了畅想。
接着这一堆科学家们报告说,单次注射新型CRISPR基因编辑治疗可以安全有效地从非人类灵长类动物的基因组中去除SIV(一种与引起艾滋病的HIV相关的病毒,你可以理解为HIV 低配版)[2]。
这项工作补充了之前的实验,作为有史以来首次在人类患者中进行 HIV 基因编辑技术的临床试验的基础,该技术于 2022 年获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的授权。
这项在线发表在《基因疗法》杂志上的临床前研究在恒河猴中测试了EBT-001,这是一种SIV特异性CRISPR-Cas9基因编辑疗法。该研究表明,EBT-001有效地从储库(SIV和HIV等病毒整合到宿主DNA中并隐藏多年的细胞和组织)中切除SIV,而动物中没有任何可检测到的脱靶效应。
而这次在灵长类动物身上的实验,也是为了让EBT-101[3]可以在人类中进行临床试验之前,能够收集安全性数据。
之后 EBT-101就开展了Phase 1/2 期临床试验,并且首位受试者已经给药。


该名受试者于 2022 年 7 月给药,初步结果表明 EBT-101 迄今为止耐受性良好。研究人员将对受试者继续进行安全性监测,而受试者也有望在评估潜在治愈时获得分析性治疗中断 (ATI)其基础的抗逆转录病毒疗法 (ART) 。
回到新闻本身,“这种技术目前还停留在‘概念证明’阶段,真正应用于艾滋病治疗还需要很长一段时间。有病毒学家表示,该技术可能产生的脱靶效应和长期副作用令人担忧。”
我只能说,小编你真的不动动手去查一下原新闻吗?
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发表于 2024-11-4 20:51 | 显示全部楼层
谁还记得有两个婴儿,出生前参加某个教授的基因切除试验,并且成功活了下来,不知道这两个孩子现在怎么样了。他们切除的据称就是和艾滋病有关的那块。
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发表于 2024-11-4 20:51 | 显示全部楼层
什么鬼宣传,BBC菜得抠地。
2022年这个组明明指出,基因切除HIV基因组有很大风险:
Cas12切割HIV基因组后,一部分HIV逃逸。93%的逃逸病毒都有基因突变,由此产生了全新的HIV[1]。
注意,明明会产生基因组突变的新病毒。
为什么到了BBC,就变成基因切除HIV很好用?
我们具体来看:
--
BBC报道的研究组是Elena Herrera-Carrillo组,一个荷兰阿姆斯特丹大学的实验室。
她们组的方向之一,是用Cas12切割HIV基因组,以此来清除HIV。


但她们组2022年这篇文章显示,即使HIV基因组被切割,仍然会出现病毒逃逸,从而产生新病毒:
1.基因编辑可以切割HIV。
首先,她们用Cas12a切割HIV。测试的位点遍布HIV各个位置,包括LTR,Gag,Tat等,是尽量去覆盖病毒基因组。
单个sgRNA切割效率在80%以上,双sgRNA切割效率都到了95%以上。



-
2.但即使基因组被切割,HIV还是病毒逃逸了。
具体表现为,一些细胞孔板中,HIV被切割完,基因组虽然发生变化,但依然可以复制。
这就很奇怪,DNA断了,为什么病毒还活着?
拿这些还能复制的HIV测序后发现,基因组切完被修复,并且修复得和原来DNA序列不一样,彻底逃逸了基因编辑。


-
3.逃逸基因切割的HIV有什么风险呢?
说白了,基因编辑就是直接对基因组施加选择压,能活下来的都是基因突变过的HIV。
你鬼知道HIV会突变成什么样子。
就和养蛊差不多。
这种Cas9切割病毒基因组,放到临床就是拿人当培养皿,最后逃逸的病毒都是蛊王。
--
BBC与其宣传基因清除HIV,不如多看看文章。用基因编辑切DNA病毒,等于在做病毒改造。
但现在大家一个劲往前冲,也不停下来看看有哪些风险。
毕竟人在作死的道路上,从来都是一马当先。
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发表于 2024-11-4 20:52 | 显示全部楼层
??????这什么离谱新闻,村里刚通网吗?
众所周知,艾滋病病毒属于逆转录病毒,这种病毒会把自己的基因插入到宿主的基因组里,导致难以清除。
而目前主流的艾滋病治疗方法主要是抗逆转录病毒疗法,也就是说虽然我们不能阻止 HIV 病毒插入到患者的基因组,但我们可以让这个病毒不复制,降低患者体内的病毒载量,在降低到非常低的时候,就近似于治愈了。但这种办法治标不治本,需要长期服药,会有持续的副作用,以及可能的耐药性。
早在 CRISPR 技术诞生之初,甚至更早有基因敲除技术的时候,就有科学家提出过用基因敲除技术来治疗艾滋病。
毕竟 CRISPR 技术最容易应用的方法就是NHEJ,也就是非同源末端连接。道理很简单,用CRISPR 靶向一个重要的基因,将其切断,切断以后的基因会进行重组修复,而这种修复是随机的,修复好的基因大概概率跟以前的不一样,这从功能意义上来说就是破坏掉了这个基因,所以也可以叫做基因敲除。我们在实验室就经常运用这个方法来验证某些基因的功能性。


那针对于 HIV 病毒会把自己基因组插入到宿主的基因组,那是不是我们用类似的方法去剪HIV 插入到人体的基因以后,是不是就可以破坏掉 HIV 病毒了呢?
当然可以啊。而且这方面的研究在前些年就有了重要的突破。


就是这篇,估计很多做 CRISPR或者 HIV 治疗的同行都看过这篇论文
当时这个实在灵长类动物的体内切掉了 SIV-a病毒。SIV 病毒是猴免疫缺陷病毒,对,就是 HIV 的近亲。当时学界普遍认为,能用 CRISPR 切掉猴子体内的 SIV,那同理就可以切掉人体内的 HIV。
当时科学家担心一次切除不稳妥,他们还做了多个位点的反复切除。当然这也增加了脱靶的可能性。
但无论如何,这种在猴子的体内切除掉 SIV 的进展,比这个题目里说在人类体外细胞里切掉 HIV 的进展要高的多的多。而且,这是 20 年的论文了。
另外这事情不是发了个 paper 就完事了,还有后续。
Excision BioTherapeutics公司获得了这篇论文研究者的授权,开始着手把这项技术运用到人的身上来治疗艾滋病。 21 年底就获得了 FDA 的批准开启了临床。
而且这事情还有后续,在2023年10月25日,Excision BioTherapeutics在第30届欧洲基因与细胞治疗学会(ESGCT)年会上上介绍了正在进行EBT-101治疗艾滋病的1/2期临床试验的积极中期数据。
该公司表示,建立EBT-101的安全性和生物分布是临床计划中重要的第一步。在前三名临床试验参与者中,使用EBT-101治疗没有导致严重的不良事件或剂量限制毒性,所有报告的不良事件都是轻微和可逆的。此外,所有参与者的血液中检测到EBT-101,治疗产生了积极的生物分布。这些初步观察提供了重要的临床数据,支持将该临床试验推进到下一个剂量水平(从9.0x1011vg/kg提高到3.0x1012vg/kg)。
人家这技术已经到1/2期临床了,然后新闻里的这条才到体外细胞In vitro阶段,这差这十万八千里呢,就更别提评论里提到的那个“概念证明”阶段……但凡你在知乎上搜一下,也不能这么说啊,所以,我只能说这个新闻编辑村里刚通网吧。
<hr/>我刚才好奇去找了下信源,国内的主要是来自于环球时报科学板块对于 BBC 的报道的翻译,然后我去查了下 BBC 的原文。
Scientists say they can cut HIV out of cells
Scientists say they have successfully eliminated HIV from infected cells, using Nobel Prize-winning Crispr gene-editing technology.
Working like scissors, but at the molecular level, it cuts DNA so "bad" bits can be removed or inactivated.
The hope is to ultimately be able to rid the body entirely of the virus, although much more work is needed to check it would be safe and effective.
Existing HIV medicines can stop the virus but not eliminate it.
The University of Amsterdam team, presenting a synopsis, or abstract, of their early findings at a medical conference this week, stress their work remains merely "proof of concept" and will not become a cure for HIV any time soon.
And Dr James Dixon, stem-cell and gene-therapy technologies associate professor at the University of Nottingham, agrees, saying the full findings still require scrutiny.
"Much more work will be needed to demonstrate results in these cell assays can happen in an entire body for a future therapy," he said.
"There will be much more development needed before this could have impact on those with HIV."
'Extremely challenging'
Other scientists are also trying to use Crispr against HIV.
And Excision BioTherapeutics says after 48 weeks, three volunteers with HIV have no serious side effects.
But Dr Jonathan Stoye, a virus expert at the Francis Crick Institute, in London, said removing HIV from all the cells that might harbour it in the body was "extremely challenging".
"Off-target effects of the treatment, with possible long-term side effects, remain a concern," he said.
"It therefore seems likely that many years will elapse before any such Crispr-based therapy becomes routine - even assuming that it can be shown to be effective."
HIV infects and attacks immune-system cells, using their own machinery to make copies of itself.
Even with effective treatment, some go into a resting, or latent, state - so they still contain the DNA, or genetic material, of HIV, even if not actively producing new virus.
Most people with HIV need life-long antiretroviral therapy. If they stop taking these drugs, the dormant virus can reawaken and cause problems again.
A rare few have been apparently "cured", after aggressive cancer therapy wiped out some of their infected cells, but this would never be recommended purely to treat HIV.
嗯,人家原文的报道还是很正经的,本身这是一项发表在今年的ECCMID会议上的摘要,还看不到正式的结果,ECCMID是欧洲最大的感染学会议。在 BBC 的原报道中也提到了Excision BioTherapeutics的临床进展,还附上了链接。而且那个“概念证明”是阿姆斯特丹的研究小组自己的评价,他们自己认为自身的研究距离临床还比较远。
同时仔细的看了下他们的研究内容,也并不是像是题目中简单的提到的在体外细胞中清除掉 HIV 病毒,还是有很多重要的内容的,不然也上不了 ECCMID。
首先研究小组,在尝试缩小 CRISPR 递送系统的大小,这点是很重要的。很多时候基因编辑的难题都是卡在递送系统上了,能减小递送系统是很重要的,可以有效的提高递送的成功率。
另外研究团队评估了来自不同细菌的 Cas 系统在治疗 HIV 感染的 CD4+的 T 细胞方面的有效性,最后认为 saCas9 的效果是最好的。剪一个位置就可以灭活 HIV,如果剪 2 个不同的位置,就可以切除掉病毒插入在宿主体内的 DNA。
还有就是研究人员还关注这个疗法的的靶向性问题,这里的靶向性不是说对基因的靶向性,而是递送的靶向性。毕竟 HIV 病毒感染人体的细胞是特异性的,而非全身,所以如何靶向性的把基因编辑工具送到需要去编辑的细胞里也是很重要的,这个在减少脱靶以及其他的副作用下是非常有意义的。研究人员关注的是CD4+和CD32a+细胞表面的特定蛋白质来靶向隐藏的HIV储存细胞。
概括下来说就是,Elena Herrera-Carillo博士的团队已经开发了一种有效的组合CRISPR攻击,可以针对各种细胞中的HIV病毒及其可以隐藏在储库中的位置,并证明可以特异性地将治疗药物递送至感兴趣的细胞。这些发现代表了设计治疗策略的关键进展。
这比原新闻报道,甚至是 BBC 的报道的内容差异性差了很大。
另外关于 @麻瓜 老师提示的信息,该研究组在 2022 年的一篇关于使用基因编辑技术治疗 HIV 时可能造成 HIV 变异的问题的研究也很有趣,这种很可能会造成养蛊的情况。
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