点评热点概念 “精准医学”

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精准医学（Precise Medicine）是一种新的医学模式，即通过分子生物学和遗传学等研究手段，对患者进行细致而精确的分型，同时根据患者具体分型的生物学机制，给予个性化的恰当的治疗方式。相关概念更早的提法是“个体化治疗”（Personalized Medicine），强调的是给予不同患者不同的针对性治疗方式，后来为了同时突出对同亚型患者治疗方式的一致性，避免“个体化”字面意义上可能产生的误解，主流学界对这一概念改称“精准医学”。

一、精准医学的核心在于对同种疾病患者不同亚型的识别
        与传统的病理分型不同，精准医学的分型依据是立体化的多维度数据，这些数据来源包括而不限于医学影像学、病理学、分子遗传学、生活数据动态监测。基于多维度的数据对患者进行更为准确的分型，使得精准医学的分型本质不再是表面化的症状描述和病理结构化解释，而是真正的病因学、生物学机制解释，这样的分型对临床具有更高的指导价值。
        最能反映这样一种区别的例子是现在肿瘤学领域两种截然不同的Clinical Trail设计，一种叫UMBRELLA，即将不同分子分型同种肿瘤纳入同一药物的临床试验，另一种叫BASKET，即将具有同种分子特征的不同类型肿瘤患者纳入同一药物临床试验。

二、现阶段精准医学的热点在于高通量研究方法和大数据分析
        随着高通量研究技术的进步，数据的产生变得越来越廉价，尤其是依托大规模临床样本的高通量研究，基因组学层面从GWAS到更有针对性的WES和靶向测序，基因表达层面从表达谱芯片到转录组，其他层面的蛋白质组和代谢组学都有各自的优势和应用领域。
        然而受限于价格和标准化困难，这一领域的转化率并不高，目前上尚没有真正意义上指导临床决策的高通量分型方法，以23&me为代表的精准医学产业化先锋产品，亦仅仅只有非常有限的临床参考价值（提示疾病遗传易感性风险，提示药物敏感性等）。
        数据的产生变得容易，数据的分析却变得越来越复杂，近十年来业界已经积累了大量的人群基础数据、疾病特异性数据，HGP、TCGA、HPA等一系列数据库亦对公众开放获取。如何基于背景研究数据分析特定样本特征，对数据进行深度挖掘和解读找到更好的分型方式，是比继续收集更多数据更为迫切的需要。

三、精准医学真正的难点在于对特定亚型患者设计针对性治疗方案
        不得不承认的是，精准医学从研究到临床的转化率并不高。一方面基于高通量数据分析的精准分型模式可重复性并不高，另一方面研究者在做到“知其然”的前提下还很难做到“知其所以然”，获得了一种新的标记物或分型依据，但对其功能学解读却暂时难以跟上，更难以针对其设计临床药物或治疗方案。
        精准医学，不仅要研究分型，更要研究治疗方法，而后者显然远远难于前者。从找到分型方法，到研究清楚其生物学原理，再到治疗方案的设计甚至新药的设计，再到临床试验和循证医学数据收集，再到最后的临床结论推广，我们需要的是一整套流程的顺利运行，而不仅仅是第一步。
        从现有案例上看，我们对于这部分的投入很难说得上是cost-effective的，目前能到治疗方案的精准医学方案，其分型依据都是高通量大数据研究发轫前科学家们发现的分子标记，例如NSCLC患者EGFR突变阳性患者给予吉非替尼治疗，胃癌乳腺癌HER2扩增患者给予曲妥珠单抗治疗，BCR-ABL融合的CML和c-Kit阳性的GIST患者给予伊马替尼治疗；即使近几年来设计的新靶向药物，其靶点分子也都是经典肿瘤学标记物。高通量筛选标记物应用在临床上最典型的案例是乳腺癌21基因表达谱预后（OncotypeDX），而针对21个基因设计治疗方案在现阶段看来并不现实。

四、现阶段精准医学最显著的问题是对于分子分型的过分偏重
        分子分型只是精准医学分型方式的一种手段，然而因为技术发展的偏好，分子分型受到了极高的关注。研究者往往忘记了精准医学的核心并不仅仅是分子遗传学，而是基于包括分子分型在内的多维度数据分析，目前的研究都偏重新标记物和新分子分型模式的发现，而忽视了它们和已有的宏观层面数据的整合，这也是导致临床转化效率低的重要原因。
        虽然分子分型发展很快，病理学依然是基本疾病诊断的金标准，医学影像学、生活数据动态监测等数据的临床重要性依然不容忽视。单纯分子分型的医学价值是有限的，这一点从已有的精准医学范例中就有很好的体现。例如各种肿瘤靶向治疗方案，有治愈疗效的极少，绝大多数都只能极其有限的在统计学上延长平均生存期而已。

五、现阶段精准医学最可能的重大突破在于新类型动态监测数据的解读
        虽然现阶段偏重分子分型，尤其是遗传学层面的分子分型，然而我们都知道，疾病是一个动态的过程，从病前高危状态，到疾病中，到疾病进展或缓解，再到死亡或治愈，患者本身可以给出多时空维度的数据。如何发掘新的动态数据类型，如何解读这些数据的动态变化，这将产生比以前单一时空维度分子分型更为细致和有价值的临床参考解读。
        现阶段流行的无创/微创诊断，从名称上往往使人容易关注其对患者损伤小的特点，而其真正的价值不仅仅在于无创/微创特性，更在于由于损伤小故而可能多时间节点多位置取样，从而实现对病情动态监测的重要突破。例如CTC的检测已经在三种不同肿瘤中批准使用，而cfDNA的检测更是无创产前诊断和肿瘤诊断当前最主要的产业化方向。

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