精准医疗为何如此火爆？将会为肿瘤治疗哪些方面带来影响？

大v

自从奥巴马启动精准医疗计划，精准医疗这个词就站到了风口，备受瞩目。不管是新闻联播还是各地媒体都纷纷报道，卫计委表示我国正在实施精准医疗计划，医院都争抢着创办精准医疗的招牌，肿瘤专家们也把精准医疗挂在嘴上，基因检测公司如雨后春笋般蓬勃发展起来，精准医疗真的会成为医学发展过程中的一场革命吗？这场革命会在哪些方面为肿瘤的治疗带来何种变革及影响？
原文地址：https://www.zhihu.com/question/38300457

同花顺

美国临床肿瘤学会（ASCO）期刊《临床肿瘤学杂志》（JCO）最新发表一项重要大型研究，对近6000例复发和难治性患者肿瘤基因组以及潜在匹配靶向疗法深入分析，让我们对癌症精准治疗选择有了新的认识。

论文第一作者，麻省总医院（Massachusetts General Hospital）Keith T. Flaherty博士表示：“我们努力列出了所有有潜力的药物，为二代测序在临床试验中的用途建立了新基准。随着时间推移，基于肿瘤基因检测结果来广泛进行临床研究的效率会越来越高。”

论文作者之一，宾夕法尼亚大学肿瘤学家Peter J. O'Dwyer博士表示：“研究描述了复发性难治性癌症所特有的遗传复杂性。这篇论文代表了将我们对癌症遗传学的理解转化为更好的治疗方法的重要里程碑。”




截图来源：Journal of Clinical Oncology

这个研究是怎么做的？


5年前，ECOG-ACRIN癌症研究小组和美国国家癌症研究所（NCI）共同发起了“NCI-分子疗法选择分析（NCI-MATCH）”研究。

这是一项信号发现试验。目的是，在复发和难治性患者中，不限于癌症类型，而是针对已知的驱动肿瘤的遗传异常，匹配寻找可能有效的靶向治疗。

具体来说，研究人员在美国全国约1117个临床中心共招募了5954名患者，在当地采集他们的肿瘤样本，随后集中通过二代测序进行基因组检测，并根据检测结果将其分配至30个不同治疗组。这些疗法中，有些是在其他临床试验中已经显示出潜力，有些已经至少在一种癌症类型中获得了FDA批准。




▲NCI-MATCH研究旨在为复发和难治性癌症患者寻找可能有效的靶向治疗。（图片来源：ECOG-ACRIN癌症研究组）

据研究团队介绍，“针对一种或多种标准治疗后进展，以及尚缺乏治疗标准的罕见癌症患者，这是迄今最大规模的精准医学试验。”
研究的主要发现


1.试验中，近40%患者的基因异常具有可匹配的靶向治疗

NCI-MATCH试验中，93%的样本具有可分析的基因检测结果，其中37.6%的突变具有可匹配的潜在靶向药物。尽管由于试验方案、患者组织学类型等限制，实际接受匹配治疗的患者比例是17.8%。

这个匹配率还只是针对该试验的30种药物，随着疗法选择范围的扩大，这个比例可能还会增加。这一发现意味着，进行肿瘤基因检测极具价值，患者有近40%的概率找到潜在靶向治疗。

2. 不同癌症类型的靶向治疗几率存在差异

令研究团队感到惊讶的是，罕见癌症患者中，检测到的突变与潜在靶向药物的匹配率最高。中枢神经系统癌（37.2％）、尿路上皮癌（36.0％）、胆管癌（25.9％）、宫颈癌（28.4％）、胃食管癌（27.8％）、黑色素瘤（26.3％）、子宫癌（26.2％）和肛门癌（25.5％）患者中，都有超过25%接受了与肿瘤基因缺陷相匹配的试验治疗。

相比之下，胰腺癌和小细胞肺癌中，这个数字分别只有5.8%和5.1%。

在乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌和前列腺癌这四种常见癌症中，实际试验治疗的平均匹配率只有16.4%。

3. 一个患者同时携带多种致癌基因异常的情况很常见

在试验人群中，研究人员观察到的最常见有害或激活突变是TP53（47.4%）、KRAS（21.2%）、和APC（12.4%）。最常观察到的可匹配靶向治疗的突变是PIK3CA（11.8%）和PTEN（6.3%）。



▲NCI-MATCH试验中观察到的患者基因改变分布（图片来源：参考资料[1]）

52.8%的肿瘤样本同时具有两种突变。最常见的同时发生的突变是KRAS和TP53。

这一发现提示，业界应该探索同时靶向多种基因缺陷的疗法组合。

4. 随着时间推移和治疗方案变化，致癌突变不会有太多改变

研究人员将7种癌症类型患者的肿瘤基因组成与癌症基因组图谱（TCGA）进行了比较，TCGA包含了大量患有未经治疗的原发肿瘤患者的数据。7种癌症包括乳腺癌、胆管癌、子宫癌、结直肠癌、肺癌、胰腺癌和前列腺癌。

对比发现，整体而言，这7种转移性癌症患者的突变，和未经治疗的原发肿瘤患者的突变，并没有太大差异。

这个发现虽然让研究人员略感意外，但由于目前业界缺乏其他转移性癌症患者的基因数据库，尚不足以得出定论。接下来，研究人员计划比较NCI-MATC中患者原发性和转移性肿瘤的突变信息。

此外，在NCI-MATCH队列中，每种癌症类型中的TP53突变和RAS突变频率都更高。这与在其他晚期癌症人群中所观察到的一致，但这些突变与患者以前的治疗方案多寡并不相关。在接受过EGFR抑制剂治疗的EGFR突变型非小细胞肺癌患者中，近一半发现了EGFR T790M突变。




图片来源：123RF

目前，NCI-MATCH还在拓展患者可选的靶向药物，已增至38个治疗组。每个治疗组的数据都将提示该治疗方案对哪些癌症类型更有效，有潜力的疗法此后将进入更大规模、更具针对性的试验中。随着未来各组治疗结果的积累，相信这些信息还将带来更多洞见。

参考资料
[1] Keith T. Flaherty, et al., (2020). Molecular Landscape and Actionable Alterations in a Genomically Guided Cancer Clinical Trial: National Cancer Institute Molecular Analysis for Therapy Choice (NCI-MATCH). Journal of Clinical Oncology, DOI: 10.1200/JCO.19.03010
[2] What Makes the Newly Approved Drug for Depression So Different?. Retrieved October 9, 2020, from https://www.livescience.com/64937-ketamine-nasal-spray-depression.html
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长长的路

1.精准医疗的定义
目前所谓的精准医疗，目前比较倾向于使用4Right进行定义，就是 “right time，right people，right dose，right pill”；当然现在也有套用“同病异治，异病同治”这句话来定义精准医疗的。
上面的定义，分成两个层次，

• 第1个层次，不同的人，在不同的时间，可能得了表征相同的疾病，但是根据病人的体制，患病原因不同，可能需要使用不同剂量，不同方剂的药物来治疗。
  
• 第2个层次就是，不同的药物，可能会对不同的病症，有不同的疗效。比如砒霜可以用来治疗某种白血病等等。
  

精准医疗的最终目标，就是尝试定义出一套标准理论，为每一位病患提供完全定制的医疗服务，说到底就是更好地理解疾病，治疗疾病。
2.目前主要的困难
精准医疗这个概念火也是最近5年才火起来，但是做了这么多，也说了这么多，可目前精准医疗除了筛药以外很难说有什么实质性的进步，我认为主要困难点在于：

• 未完全解码遗传信息
  

    精准医疗的核心问题，还是对生命本身的解读。说到底是对genome的decode过程。2003年拿到人类基因组序列以后，科学家们一直想通过，转录，翻译，翻译后；分子，细胞，组织，个体表型；不同层次，不同角度尝试解释各种观察到的现象。惊喜的是，每一年我们都能够对生命有了更详细的认知；遗憾的是，这些认知还远远不够，离能够上临床，治病救人还差得很远。
    有一句话说的很好“人类基因组是一部天书，我们只是把它们抄下来却还不知道他们的含义”。借用李川昀老师的1个例子来解释。
    比如我们的看到一段序列：
“awomanwithouthermanisnothing”    我们可以有多种断句方式。
“a woman，without her man， is nothing”    或者是
“a woman：without her， man is nothing”    我们真正能看到的序列信息，就是“ awomanwithouthermanisnothing”，但是我们在解码的过程中，需要考量这些标点的问题，这些标点，有可能是特殊蛋白的结合位置，有可能是特殊的甲基化，乙酰化修饰，还有可能是空间位置的特殊构象。这些因素都会影响这个decode的过程，所以，距离我们能够完整认知人类遗传信息，还差得很远。

• 人群差异巨大
  

我们每个人的DNA序列信息，99.9%都是完全相同的，但是对于不同个体来说，还是有0.1%左右的序列信息不同。人类基因组序列单倍型是3Gb左右，再对应0.1%不同，则会产生3千万个不同的DNA位点，一般这种位点称为SNP位点。这些SNP位点可能造成不同的蛋白发生氨基酸的改变从而治病；或者是改变了某些酶的活性，虽然不致病，但是可能导致某些药物对该病患完全无效。
    另一方面，人们生存的环境不同，有高纬度，有低纬度，有沿海，有内陆，有高山，有平原。这些不同的生存环境，饮食习惯通过经年累月的影响，使得即使DNA序列完全相同的同卵双胞胎也会有不同的表观修饰水平，而且这些表观修饰水平的不同可能会对基因的表达调控产生影响，进而影响药物代谢等等。
    也就是说，精准医疗的目的是为了每一个人服务，但人群的复杂性导致了分析的困难。

• 很多复杂疾病病因不明
  

    对于很多疾病，我们还不了解其致病机理，怎么能谈完整治疗，亦或是个性化治疗呢？不谈癌症这种众病之王。就谈谈我们常见的，口腔溃疡。截止到我写这个答案的时候，我们还不能完整解释口腔溃疡的致病原因，致病机理。
    对于很多人来说，口腔溃疡吃维生素管用，可是对有些人来说就不管用；还有些人吃不吃药1周自己就能愈合，可是有些人的口腔溃疡是一波未平一波又起，反反复复可以几个月甚至几年。到最后西医无奈，只能拜托中医熬点汤药。
    一个口腔溃疡尚且如此，更不要说以帕金森，阿斯海默为代表的神经退行性疾病；以代谢紊乱为代表的癌症；以多基因共同作用导致的高血压等等。所以，细胞水平的研究，任重而道远。

• 元数据记录混乱与不完全，Deep Learning的应用还有困难
  

    现在，随便说个什么概念，就会加上大数据，加上深度学习，加上互联网思维。可是就我们拿到的真实数据表明，很可能这些理论上可行的办法，在生物，医学领域还得再等等。一般我们都期待拿到病患不患病，或者是临近患病的数据，因为研究这类数据有可能分析出早期该疾病筛查的重点。
    可是，对于医院提供的数据，记录不完整有很多缺失项，记录标准不统一，有些地方记录非常随意，这些元数据的记录问题导致了在使用Deep Learning进行训练分类的时候，能够使用的数据量非常少。比如，对于1种人群发病率为万分之一的癌症来说，能拿到的数据假如是500个病患样本，你肯定搞不到500万个正常人的数据。而一般这种情况为了保证患病与不患病的比例，都会模拟或者重复使用不患病样本。这种结果，分析出来可能也不是那么solid，对吧？

3.未来可能发展的方向
    虽然困难重重，但是我们依然可以比较清晰地看到，前途是光明的。我认为，未来几年的精准医疗的风口在于下面几个方面。

• 废药重筛
  

    对于很多在3期临床失败的药物，并不一定是药物本身的问题，而可能是对特定病人有疗效，而对另一些病人没有疗效甚至是很强的毒副作用。因此，对于这类药物的重新挖据是1项迫在眉睫的工作，基本上挖出一款特效药的市场价值就会在亿元以上。在筛药的同时还需要尽量给出适用人群与筛选方法。比如，有些抗癌药物对p53突变的人群无效等等。

• 继续解读遗传信息
  

    这个是慢慢来的事情，着急不得。我们对lncRNA功能的研究还远远不够，可变剪辑，基因组的3D构象这些方面的研究还远远不够。不过，我有信息在未来的5年内会有重大突破。

• 继续研究复杂疾病机理
  

    慢慢做呗。

• 建立个性化遗传信息库，并共享数据，完善数据收集体系
  

    我认为，这一点是很多公司可以参与进来的。收集每个人的遗传信息，并建立国家主持的遗传信息库，公布10万，甚至百万，千万级别的数据。另一方面，可以尝试统一国内医疗系统的数据采集体系，比如定义标准的数据结构。这些工作，都是金矿。因为，一旦机理层面有了重大突破在结合临床的时候，都需要这些数据进行参考与挖据。如果有哪个公司能够搞定这件事，一方面可以推动科学与社会的进步，另一方面可以赚很多money！
最后，我开通了一个知乎专栏，主要介绍生物信息相关的知识与技能，欢迎大家关注！
高通量测序技术 - 知乎专栏

同花顺

精准医疗主要在精准，而非医疗。现在我们所知的“精准医疗”主要是为患者进行个体化的治疗，侧重诊断精准、分型精准、手术精准以及后期护理精准等方面。

• 1. 精准医疗大事件
  

精准医疗的概念在我国于2006年得以提出。
2015年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文演讲中启动精准医疗计划。一期投入2.15亿美元。奥巴马“精准医疗”计划的第一步是希望招募100万名志愿者进行基因组测序。
2015年2月，习近平总书记批示科技部和国家卫生计生委，要求国家成立中国精准医疗战略专家组，共19位专家组成了国家精准医疗战略专家委员会。
2015年3月11日，科技部召开国家首次精准医学战略专家会议，并决定在2030年前政府将在精准医疗领域投入600亿元，其中中央财政支付200亿元，企业和地方财政配套400亿元。
精准医疗计划将推动精准医疗向临床实践提供科学依据。
2. 精准医疗贡献
肿瘤的精准分型，可用于肿瘤的后期个体化判断，进而取得后期的成功。
肿瘤的精准手术，可较好治疗癌症，并且减少不必要的身体损伤，进而取得更好的结果。
全民精准基因计划，可用于预防癌症等。
肿瘤的精准服务，可以提高患者的体验度，促进医患关系的融洽。

大力水手

再补充一点：
精准医学不是靶向治疗，这个不能混淆。
什么是精准医学呢？
我们知道不同的遗传背景，暴露于不同环境因素和生活方式，属于疾病不同亚型的病人，在治疗反应性上存在很大的差异，统计学上称之为交互作用。
精准医学就是通过准确地测量病人的亚型，环境暴露与生活方式，然后识别这些信息与治疗方法的交互作用，从而根据病人疾病亚型，基因，环境和生活方式的不同，精确地给予最有效的治疗方法。

先粘贴一个上次写的回答。 精准医学为什么重要楼上答主们都已经说了。 我就小小地补充几点：
个性化医疗真的能实现吗？生物信息学在个性化医疗中能起到多大的作用？ - 大象的回答
首先，测序成本的下降和技术的进步主要造福的是还是研究，并不是直接造福病人。病人不需要测序，只需要测量一些位点，而基因分型的价格已经很便宜了。所以价格不是精准医学在临床应用上的瓶颈。
其次，精准医学的瓶颈在于缺少临床证据。正如楼上答主所说，精准医学能实现基因靶向的治疗，做到同病异治。而最大的困难在于，怎么精确地区分不同亚型的肿瘤，怎样知道具体在那种亚型下，哪种基因和哪种药物存在交互作用，而患者自身的其他因素又会怎样影响这样的交互作用。
第三，我觉得上述需要高效率的研究方法。这意味着远超当前临床研究的样本规模和更加高效智能的表型分型方法。现在有很多人在研究如何用电子病历系统（EHRs）做临床试验的病人识别（patient identification）和分型（phenotyping）。
所以，我觉得精准医学实现的时候，不仅仅需要生物信息学的发展，临床研究也需要发生革命性的变化，来解决效率的问题。
这就像做满汉全席，病人是食客，医疗工作者是厨师，生物信息学的研究者们正在采购食材和调料，装菜的盘子和做菜的锅碗。厨房里似乎一片兴兴向荣，然后最棘手的问题在于，菜谱（临床证据）几乎是空的，生物信息学告诉了我们菜谱里大致可能的内容，而我们需要厨师和食客相互配合，把满汉全席真正的菜谱试出来。

卡卡

先说说我自己的一些想法。
首先到底什么是精准医疗？度娘了一下，是这么说的：“精准医疗（Precision Medicine）是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。”
说白了，精准医疗就是说，我们每个人都是不一样的，治病不能一概而论，要以个人为中心，从不同维度将患者进行细分，对症下药。
不过美国的精准医疗计划强调要致力于治愈癌症和糖尿病等疾病，将加快在基因组层面对疾病的认识，使医生能够准确了解病因、针对性用药。将基因的因素作为计划的核心及基础，从基因组学层面看待癌症，势必从某种层面改变现有的癌症诊断及治疗模式。

可能会影响的方面会很多，首先带来的是对癌症治疗理念的一种改变。

国际上早已认可肿瘤本质上是一种基因病，是由于调控细胞周期的基因发生了基因突变，从量变到质变、长期累积而致的疾病。既然肿瘤是种基因病，那么就必须从基因层面找到病因，对症下药，精准打击肿瘤，进而总结为“同癌异治”、“异癌同治”的治疗理念。

理解这两个概念很简单，从我们经常听到的一些现象入手。
现象1：A先生和B先生都患有肺癌，给A先生和B先生均使用吉非替尼后，A先生病情得到了极大的缓解，而B先生不但没有缓解，反而病情进展。


以上现象在肿瘤的治疗过程中十分常见，同种肿瘤的患者对于同种抗肿瘤药物的反应千差万别，其本质上是由于导致肿瘤的驱动基因突变是不同的，针对不同的基因突变应区别用药，即使是相同的肿瘤类型，也需要根据基因检测结果使用不同的靶向药物进行治疗。


虽然肿瘤组织病理学分型仍然是目前临床肿瘤治疗方案的基本出发点，但越多越多的科学依据表明，根据肿瘤驱动基因突变进行的分子分型可以更多地帮助患者针对性地选择治疗方案，实现精准治疗。以非小细胞肺癌为例，越来越多的肿瘤驱动基因的发现及应用为同癌异治奠定了基础。


目前，用药前先进行用药靶点的基因检测在某些药物的使用上已成为常规流程，随着对肿瘤基因研究的深入，针对基因突变的靶向药物数量也越来越多，基因检测也将越来普及，从基因层面上对同种肿瘤患者进行细分用药，将大大提高靶向药物的治疗效率。

现象2：A先生患有肺癌，C先生患有结直肠癌，给A先生和C先生均使用吉非替尼后，病情均得到了极大的缓解。



不同类型的肿瘤患者对于相同的抗肿瘤药物反应却相同，又是怎么一回事？其本质上是由于导致不同肿瘤的驱动基因突变却是相同的，只是发生在了不同的部位。针对相同的基因突变采用同种治疗方案，即使是不同的肿瘤类型，也有可能产生同样的治疗效果。



目前仅进行临床指南推荐的在基因检测，可检测到用药相关靶点有限，而且在很多癌症中，如肝癌，很少有已批准使用的靶向药物，导致了很多患者面临无药可用的尴尬局面。因此采用全面的多基因检测，从基因层面上寻找对应药物，异癌同治，可以帮助更多的患者找到治疗的机会。异癌同治的理念目前也在很多临床试验中获得认可，在相同基因突变情况下，同一药物在不同的癌种患者中应用也将成为肿瘤治疗的一大趋势。

这仅仅是精准医疗可能带来的治疗理念上的变化，还有很多可能的方面，欢迎大家补充