点亮模型第12期 | 手把手教你糖尿病神经病变小鼠模型

MDL

糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是一种严重威胁人类健康的慢性疾病，该疾病本身对机体的损伤有限，其众多的并发症是人类健康的主要威胁，严重影响患者的生存质量，甚至危及患者生命。糖尿病周围神经病变（Peripheral Diabetes Neuropathy，PDN）是糖尿病的主要并发症之一，发病率（60-70%）高，对患者的损伤大，临床以对称性麻木、电击样疼痛、腹胀、汗出等表现为主，特别是持续性蚁（虫）爬状麻木和电击样疼痛严重影响患者的生存质量，后果极其严重。目前，多数学者认为PND的发病与周围神经的神经端退化、脱髓鞘有关，当患者的周围神经进行性出现末梢到近端震动和热感知阀值上调，患者继而出现疼痛、体虚、感觉缺失等异常感觉。

一、动物的选择

C57BL6/J小鼠、(ob/ob)小鼠、C57BL/Ks (db/db)小鼠、ddY小鼠。

二、造模方法

01

自发性PDN模型

1.1高脂饲料诱导PDN雌性C57BL6/J小鼠模型

造模方法：采用高脂饲料饲喂雌性C57BL6/J小鼠16周后诱导出糖尿病前期及肥胖C57BL6/J小鼠模型并使其罹患PDN，该模型与人的糖尿病前期患者和肥胖患者相似。

高脂诱导的小鼠出现周围神经功能异常，但其结果并未改变，该模型适合在糖尿病早期评估饮食或药理学方法阻止或逆转糖尿病神经病变的效果。

优点：运动和感觉神经传导不畅，有触摸痛及热痛觉迟钝。

缺点：（1）皮内神经纤维减少，轴突萎缩；（2）不能用于慢性糖尿病神经病变研究；（3）尚未被治疗PDN的药物验证。

1.2瘦素不足的 PDN (ob/ob)小鼠模型

造模方法：给ob/ob小鼠饲喂普通小鼠饲料并保持中等程度高血糖症时，动物的运动和感觉神经传导明显减缓，并累及周围神经山梨醇通路的中间产物。造模至第11周时，表皮内神经纤维急剧减少（约78%）。该模型已成功用于PDN药物醛糖还原酶抑制剂的评估。

优点：（1）有明显热痛觉迟钝反应；（2）非禁食血糖水平相对较高；（3）降低运动和感觉神经传导；（4）明显降低表皮内神经纤维；（5）已被治疗PDN的药物验证。

缺点：还不能广泛地用于治疗糖尿病或PDN药物的药理学筛选。

02

化学药物诱导的PDN模型

2.1 化学药物诱导的PDN模型

造模方法：通过STZ诱导基因突变的C57BL/Ks (db/db)小鼠获得PDN模型。

该模型初期出现运动神经传导速度（MNCV）严重降低，缺少大的有髓神经纤维、轴突萎缩症状；末期在有髓或无髓纤维中可观察到轴突营养障碍，并伴随髓鞘受损、收缩及分解等情况。

优点：（1）明显降低运动神经传导速度（MNCV）；（2）缺乏大量的髓鞘纤维；(3) 轴突萎缩；（4）有髓鞘纤维和无髓鞘纤维的轴突营养缺陷；（5）髓磷脂减少、萎缩或崩溃。

缺点：动物被STZ损伤过，与人类I型糖尿病的发病机理比较相似，与人类II型糖尿病的发病具有比较大的差异，此外该模型也尚未被治疗糖尿病或PDN的药物验证。

2.2 STZ诱导的PDN C57BL6/J小鼠模型

造模方法：采用单剂量（100mg/kg）STZ注射到非禁食的野生型和iNos基因缺陷型小鼠，6个月后诱导出C57BL6/J小鼠PDN模型。

优点：（1）周围神经和背根神经细胞的过氧亚硝酸基受损；（2）运动和感觉神经传导速度降低，热和机械感觉过敏，触觉异常，内表皮神经纤维。

缺点：尚未被治疗PDN药物的验证。

2.3 STZ诱导的糖尿病感觉神经病变ddY小鼠模型

造模方法：STZ单次注射到8周龄的ddY小鼠（1周后血糖升高到16.7mmol/L），制备出感觉神经病变ddY小鼠模型。

优点：（1）可明显降低感觉神经传导速度，更高的疼痛阀值，痛觉迟钝，无髓鞘纤维萎缩；（2）成功地用于胰岛素治疗评估；（3）可作为人类多发性神经病变研究的一种比较好的模型。

缺点：在髓鞘神经纤维区域无明显变化。