内质网应激，我们体内的“消灭”武器

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我们身体的细胞无时无刻不在合成大量蛋白质用于执行生物学功能，而这一高强度的生产过程必然会产生一定数量的“残次品”，即未折叠蛋白及错误折叠蛋白。当大量未折叠蛋白及错误折叠蛋白积累时，细胞会如何应对这个麻烦呢？这时需要隆重推出本期主角——内质网应激（Endoplasmic reticulum stress，ERS）。

uu们了解ERS吗？ERS是如何处理未折叠蛋白及错误折叠蛋白的呢？疾病研究中，ERS如何影响疾病的发生发展呢？ERS具体怎么检测呢？不知道的uu们快跟着小万一起来学习一下吧~

ERS：一种持续的内质网压力状态！

当内质网中蛋白质的折叠出现问题时，未折叠或错误折叠的蛋白质在内质网中非正常聚集，就会引发ERS。简单来说，ERS就是一种细胞对于内外环境压力产生的应激反应，具体是怎么回事？

大家接着往下看↓↓↓

♥ UPR、ERAD和Autophagy：细胞通过不同途径进化出的蛋白质质量控制系统

当细胞中错误折叠蛋白质的数量积累超过临界阈值时，为了恢复蛋白质稳态或蛋白质平衡，细胞又会通过多种适应机制试图纠正这种情况，包括：未折叠蛋白质反应（Unfolded Protein Response，UPR）、内质网相关蛋白降解途径（ER-associated degradation，ERAD）和自噬（Autophagy），其中最典型的就是UPR。

图1：蛋白质质量控制系统（图片来源：PMID_33484951）

♥ UPR：在ERS下决定细胞命运的信号通路

那UPR是如何激活下游信号通路的？小万汇总了相关信号机制详情，见下图2-3。

图2：未折叠蛋白反应的“三大护卫队”机制信息汇总

（内容来源：PMID_18670423）

图3：未折叠蛋白反应的“三大护卫队”示意图

（图片来源：PMID_18670423）

ERS研究现状

uu们~在了解了ERS及其相关信号机制后，想必你也判断出了ERS研究的重要程度了。没错，我们对近20年发表的文章检索发现，“内质网应激”热度呈45°角上升中，属实是一颗冉冉升起的“新星”。

图4：关于内质网应激的发文量（数据来源：PubMed）

在了解ERS发文数量和研究趋势后，uu们一定跃跃欲试，先别急，待小万告诉大家什么类型的疾病可以挂钩ERS研究。

大量研究证据表明，ERS介导的反应途径与许多人类疾病的发病机制密切相关，除去肿瘤类可以关联ERS外，还有神经退行性疾病、肝病、慢性代谢疾病等，具体疾病可参考如下表格。

表1：ERS相关疾病汇总

uu们是不是在期待中而又有一点小茫然呢？小万早有准备，这就分享两篇文献，带大家了解ERS在疾病机制研究中的具体研究思路。

♥ 文章一：糖尿病肾病（DKD）与ERS

第一篇文章于2022年8月发表在《KIDNEY INTERNATIONAL》（IF=18.998）上，题为“Reticulon-1A mediates diabetic kidney disease progression through endoplasmic reticulum-mitochondrial contacts in tubular epithelial cells”。

该研究揭示了内质网驻留蛋白Reticulon-1A（RTN1A）在人DKD中的关键作用，即促进RTN1A表达可通过ERS反应促进肾小管上皮细胞（TEC）损伤，加重DKD。其具体机制涉及RTN1A可调节ER-线粒体间的串扰，即内质网RTN1A竞争性的与线粒体相关蛋白HK1互作，干扰HK1-VDAC1互相作用，这使脱离下来的VDAC1激活炎性小体通路和促进细胞凋亡，加重DKD疾病进展。

图5：RTN1A促进DKD肾小管损伤图示

（图片来源：PMID_35469894）

研究思路

图6：RTN1A促进DKD肾小管损伤研究思路

（内容来源：PMID_35469894）

♥ 文章二：骨质疏松症与ERS

第二篇文章发表于2022年11月的《PHARMACOLOGICAL RESEARCH》（IF=10.334）期刊上，题为“Blocking the cytohesin-2/ARF1 axis by SecinH3 ameliorates osteoclast-induced bone loss via attenuating JNK-mediated IRE1 endoribonuclease activity”。

该研究揭示了阻断Cytohesin-2/ARF1轴抑制破骨细胞UPR反应的分子机制。具体为Cytohesin-2通过影响JNK通路调控IRE1的核酸内切酶活性，促进IRE1/XBP1途径，影响破骨细胞分化。因此可通过Cytohesin-2抑制剂SecinH3阻碍cytohesin-2/ARF1/JNK/p-IRE1途径，从而抑制破骨细胞分化，为治疗骨质疏松提供新的策略。

图7：Cytohesin-2调节破骨细胞分化的具体机制图

（图片来源：PMID_36252772）

研究思路

图8：Cytohesin-2调节破骨细胞分化的研究思路

（内容来源：PMID_36252772）

ERS诱导剂及检测方法

我们从文献中可看出，ERS可在实验条件下被一些化学物质诱导发生，常见的ERS诱导剂有：衣霉素（tunicamycin，TM）、毒胡萝卜素（thapsigargin，TG）、布雷非德菌素A（Brefeldin A，BFA）。

那么如何检测ERS？以下为两种常用的检测方法：

一种是基于RNA的方法，分析XBP1剪切及其他UPR基因的表达；

另一种是检测相关蛋白，可以了解UPR的哪些信号途径被抑制或激活。

接下来是小编为大家精心汇总的ERS的分子标志物~

表2：ERS分子标志物汇总