【IVD研发】审评报告给我的启示（一）：疾病发生原理

yunchu1991

随着药监局审评慢慢透明化，官方近期也发布了多个IVD产品的审评报告。其中获批的“人EGFR/ALK/BRAF/KRAS基因突变联合检测试剂盒（可逆末端终止测序法）”引起了很大的反响。那么以此产品为例，接下来的系列文章中，说说审评报告给我的启示。

“人EGFR/ALK/BRAF/KRAS基因突变联合检测试剂盒（可逆末端终止测序法）”是中国首个基于高通量测序技术（NGS）以及伴随诊断批准的多基因肿瘤突变联合检测试剂盒，将用于帮助非小细胞肺癌患者精准选择靶向药物治疗。这个审评报告的全文很多推送上都有，大家很容易就可以搜到。

审评报告分成了三个部分，包括基本信息、产品审评摘要和综合评价意见。基本信息没什么好说的。产品审评摘要和综合评价意见是重点，我们通过产品审评摘要可以看到该产品产品概述、临床前研究摘要、临床评价摘要、风险分析及说明书提示等。如果仔细推敲这部分，其实整个产品的设计与开发思路就摆在眼前了。但在了解一个产品设计与开发之前，注册人员应该先了解该产品所基于的基本科学原理。

多数的IVD产品高度依赖检测设备和软件。因此IVD基本的科学原理就包括三个部分，疾病发生原理，设备检测原理，软件使用原理这三个部分，当然对于药物的伴随诊断产品，注册人员还应该了解药物作用原理。这篇我们主要了解下疾病发生原理。

    该产品能够帮助非小细胞肺癌患者精准选择靶向药物治疗。那么非小细胞肺癌是什么？其发病原理是什么？这两个问题应该是注册人员看到一个审评报告时最先解决的两个问题。接着，有哪些药可以治疗非小细胞肺癌？这些药物各自的作用原理分别是什么？最后该产品通过什么方法来帮助患者精准选择靶向药物呢？接下来我们来一一回答上面的问题。

1. 非小细胞肺癌是什么？

非小细胞肺癌是除小细胞肺癌（SCLC）以外的所有肺上皮癌。最常见的非小细胞肺癌类型是鳞状细胞癌、大细胞癌和腺癌。其多由吸烟、暴露在二手烟环境、肺部慢性感染、辐射等因素引发。

2. 发病原理是什么？

我们都知道肿瘤疾病的发生机理大都是因为基因突变，非小细胞肺癌也不例外。与其

有关的基因包括EGFR、ALK、BRAF、KRAS等。 EGFR是表皮生长因子受体( epidermal growth factor recep- tor,EGFR) ，其广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面。它是表皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号转导的受体。基因突变后，EGFR的高表达引起下游信号转导的增强，从而抑制细胞凋亡，细胞无限增殖，发生癌变。ALK基因最早是在间变性大细胞淋巴瘤的一个亚型中被发现的。随后在非小细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤中发现了有多种类型的ALK基因重排。至此证明ALK是强力致癌驱动基因。它也是非小细胞癌中唯一驱动突变。

BRAF是RAF基因家族中的一种，RAF基因家族包括BRAF、ARAF和CRAF。BRAF是一种癌基因，位于7号染色体的长臂上，编码一个766个氨基酸残基的蛋白质，是一种丝氨酸苏氨酸特异性激酶，是RAS/RAF/MEK/REK信号通路中重要的转导因子。BRAF蛋白被RAS激酶磷酸化之后，BRAF蛋白才有了激酶活性，才能激活下游的MEK蛋白，MEK蛋白再激活ERK蛋白，ERK蛋白进入到细胞核内部，再激活下游的各种蛋白，启动下游的各种基因的转录，实现细胞的增殖和分裂。当BRAF突变为V600E时，BRAF的第600个氨基酸由缬氨酸变成谷氨酸，BRAF蛋白一直都处于激活状态，细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控发生癌变。

KRAS对人类癌症影响最大，它好像分子开关，当正常时能控制细胞生长的路径，当发生异常时，则导至细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。因此，当KRAS基因突变时，该基因永久活化，不能产生正常的RAS蛋白，细胞增殖失控而癌变。

因此，靶向药物的绝大数都是在异常活跃的信号转导路径上起作用，阻碍信号的传递，抑制癌细胞的生殖。

3. 治疗非小细胞肺癌的药物及其各自原理。

非小细胞肺癌的治疗已经进入了“个体化”治疗阶段，效果更好且副作用更小的靶向药物正在逐渐取代传统化疗药物成为一线药物。但是，癌细胞在靶向药物的作用下，也在不断地发生变异，迄今为止，针对癌细胞的变异，靶向药物也在不断地升级换代。

这里插一句题外话，如审评报告所言，该产品的检测结果一部分可用于伴随诊断用途，但还有一部分未经伴随诊断验证。

图1：预期用途描述

那其实我们可以看出，预期用途这样描述其实更加精确了。提醒申请人在产品设计之初应当充分考量研究现状，对产品的预期用途进行准确规定。

治疗NSCLC的靶向药物大多是表皮生长因子受体EGFR抑制剂。对该产品所涉及的靶向药物的作用原理如表1所示

表1：部分NSCLC靶向药物机理

名称	药理	针对基因及变异类型
吉非替尼（易瑞沙）	选择性表皮因子受体酪氨酸激酶抑制剂	1）19号外显子缺失 （19del） 2）21号外显子突变（L858R）
盐酸埃克替尼（凯美瑞）	选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。	1）19号外显子缺失 （19del） 2）21号外显子突变（L858R）
克唑替尼（赛可瑞）	ALK/c-MET小分子抑制剂	ALK重排（融合）
甲磺酸奥希替尼（泰瑞沙）	选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。	EGFR T790M突变
盐酸厄洛替尼片（特罗凯）	适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）	未知

对疾病发生机理进行初步了解，是每个IVD注册专员应该做的基础工作。关于仪器和软件的原理我会在下一篇中谈谈自己的理解。

来源：小桔灯网丨作者：yunchu1991

-I-V-D-

{:5_341:

lily880201

关于仪器和软件的原理我会在下一篇中谈谈自己的理解。
期待看到作者的进一步解读！