临床试验（三）-对比试剂/方法的选择

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IVD产品的临床试验多以设立对比试剂或对比方法进行研究。常用的对比方式包括“金标准”对比法和“已有同品种批准上市”产品对比法。在这里我们要先明确一个前提：临床试验的研究结果是以对比试剂或方法的检测结果为准的。

一、使用“金标准”作为对比

《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》规定，“金标准”是指在现有条件下，公认的、可靠的、权威的诊断方法。临床上常用的“金标准”有组织病理学检查、影像学检查、病原体分离培养鉴定、长期随访所得到的结论及临床常用的其他确认方法等。

“金标准”一般是特异性诊断、确诊方法，不是筛查的方法，因此其灵敏度不高、检测周期较长----对于早期或低浓度样本的检测结果可能不理想。所以，选择“金标准”作为对比方法时，应充分考虑以上两点是否能被接受。但选择“金标准”作为对照就不需要考虑第三方复核试剂或方法的选择。

二、使用“已有同品种批准上市”产品作为对比

《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》中没有对“已有同品种”做出明确的定义，但可以从产品的方法学、目标待测物、预期用途、样本类型、性能指标等方面综合衡量。

1. 考核试剂与对比试剂在方法学、目标待测物及预期用途方面均相同

这种情况是选择“已有同品种批准上市”产品作为对比试剂最理想的情况，应选择目前临床普遍认为较好的产品，且对比试剂的性能指标不低于考核试剂，也就是说要选择性能指标较好的“同样”产品。

2. 考核试剂与对比试剂方法学不同、待测物、预期用途相同

此种情况也属常见现象，但由于方法学间的差异，在选择这类“同类”产品时，申请人需要预先对两种试剂进行平行比较，研究两种试剂的各项性能指标的差异外，预估两者的差异是否可接受。另外，选择时应避免出现定性产品选择定量产品作为对照，盲目扩大临床线性范围等情况的发生。

3. 考核试剂与对比试剂所检测的样本类型不同，目标待测物、检测方法、预期用途相同

由于不同样本类型中目标待测物的含量不同，在选择这类“同类”产品时，申请人需要预先对两种试剂进行平行比较，研究两种试剂的各项性能指标的差异外，预估两者的差异是否可接受。如果样本类型为不常见的样本类型，还需要对样本的采集、保存、运输等各项环节进行评估以确保临床试验结果的可靠性。

三、第三方确认试剂/方法的选择

由于临床试验是以对照为标准的一致性研究，所以在选择“已有同品种批准上市产品”作为对照时，还需在试验方案中明确规定，当两种试剂检测结果不一致时，需要的“第三方确认”试剂或方法，如无需复核，应详细说明理由。

通常，在双盲试验中只有揭盲后才能得知检测结果是否一致，所以第三方确认试验通常是在揭盲后进行的。但此时还应考虑样本的保存问题，有些样本不易保存或目标待测物有新鲜度的要求时，则不易采用这样的方法进行确认。此时，对于申请人来说就只能是选择以对比试剂的结果作为最终检测结果。

综合上述内容，对于临床试验过程中到底是选择“金标准”还是“已有同品种批准上市”产品最为临床研究的试验方法，可通过下表进行筛选。

	考核试剂	“金标准”	已有同品种试剂
方法学及原理
预期用途
目标待测物及半衰期
样本类型
性能指标
......

四、IVD临床试验中如采用核酸序列测定、GC-MS/MS等实验室检测参考方法作为对比方法进行比较研究

对于某些目前尚无“金标准”，亦无同类产品的IVD，研究者应依据现有临床实践和理论基础，建立合理的方法进行研究。对于临床试验中采用核酸序列测定、GC-MS/MS等实验室检测方法作为对比方法的，申请人应尽量选择具备相应条件的临床机构开展临床试验，确无检测条件的可将此部分委托给专门、具备检测资质的测序机构进行检测，并对检测结果进行认可。应提交双方的委托证明文件，并评价对比方法的方法学研究和整体质量。

五、IVD在进行临床试验时采用测序方法作为对比方法，应提供的临床资料

1. 测序方法相关信息：

（1） 测序方法原理、测序仪型号、测序试剂及消耗品的相关信息；

（2） 测序时所用引物相关信息，如基因区段选择，分子量、纯度、功能性实验等资料。引物设计应合理涵盖考核试剂扩增的靶核酸区段、位点及所有突变类型。

2. 方法学验证信息

（1） 对测序方法的分析性能进行合理验证，尤其是最低检测限的确认，建议将所选测序方法与申报试剂的相关性能进行适当比对分析。

（2） 测序方法的阳性质控品和阴性质控品，以确保临床检测结果的质量。

3. 测序结果信息

除数据表中的测序结果外，应提交有代表性的样本测序图谱及结果分析资料。

六、开展平行对照临床试验时，选择相似产品作为对照产品

开展平行对照临床试验时，如因合理理由不能采用已上市同类产品作为对照产品，可综合考虑产品设计特征、临床试验前研究结果、风险受益分析、临床试验目的、临床试验评价指标和随访时间等因素，考虑选择疗效和安全性已得到公认、适用范围与试验器械相同、临床试验设定的评价指标与试验器械具有可比性的已上市相似产品作为对照产品。

来源：牛超的注册记事

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