【独家】Diana：从试验员到项目经理：（49）我看临床试验研究（续5）

diana_zhang · 发表于 2018-6-21 16:12

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本帖最后由 diana_zhang 于 2018-6-21 编辑

从试验员到项目经理：（49）我看临床试验研究（续5）

（5）题外话：如果项目同时可以选择“金标准”和“已有同品种批准上市”作为临床试验研究的对照，但最终选择了“金标准”作为临床试验研究对照的情况下，是否还需要“已有同品种批准上市”再进行一部分样本的对照研究？

实际上，这个话题是我某一天偶然看了一眼**的时候，看到有人在问，然后有人笃定的说“选择‘金标准’作为临床试验研究对照的而同时也存在‘已有同品种批准上市’可以选择的情况下，肯定会发补临床要进行‘已有同品种批准上市’的比对性研究”。

实际上，我真的不知道这样笃定的回答是从何而来的，也许回答者有过这样的临床发补的经历吧。不过，我对这样的“笃定”实际上还是存在一定的疑虑的。

首先，作为目前IVD项目的临床试验研究的法规性文件：《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》对临床试验研究对照的设定规定我们不难看出，立法者还是希望在临床试验研究中使用“金标准”作为临床试验研究的对照，毕竟“金标准”作为临床检验方法中可靠性、有效性得到了充分的验证和认可。但是考虑到“金标准”有可能存在的问题和不便，以及临床试验研究中一致性的目的同时也给出了“已有同品种批准上市”的临床试验研究的备选方法。

其次，从临床试验研究的目的：待评价项目经临床试验研究与目前临床分析中常规或常用方法保持临床检验结果的一致性，临床试验研究更加注重的是待评估项目在对临床样本的分析中与原有的分析方法能够保持一致性，并为临床医生的诊断提供有效的数据。所以，如果在待评估项目的临床试验研究中选择更加被临床认可的“金标准”最为对照，实际上就保证了一致性评价的可信度。

基于上述的理由，我个人认为如果项目同时可以选择“金标准”和“已有同品种批准上市”作为临床试验研究的对照，但最终选择了“金标准”作为临床试验研究对照的情况下，是不需要再进行“已有同品种批准上市”的对照。当然，前提是待评价项目所选择的“金标准”确实是该分析的“金标准”。

关于临床试验研究中对照试剂和对照方法的选择，我就说这么多。如果还有什么问题，也欢迎大家来交流讨论。

在项目的临床试验研究中另外一个更加重要的内容就是临床样本的选择。

问题3：临床试验研究中临床样本及其入组

说到临床试验研究中的临床样本，我要先来说一下临床试验研究中样本量的问题。在IVD临床试验研究中，《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》作为临床试验研究的规范性文件，对临床试验研究中最低样本量做出了明确的规定：

（三）临床试验样本量

申请人或临床研究者应根据产品临床预期用途以及与该产品相关疾病的临床发生率确定临床试验的样本量和样本分布，在符合指导原则有关最低样本量要求的前提下，还应符合统计学要求。各临床试验机构样本量和样本分布应相对均衡。

罕见病及用于突发公共卫生事件的体外诊断试剂可酌减样本量，但应说明理由，并满足评价的需要。

　　1．一般要求

　　1.1第三类产品：临床试验的总样本数至少为1000例。

　　1.2第二类产品：临床试验的总样本数至少为200例。

　　2．特殊要求

　　2.1采用核酸扩增方法用于病原体检测的体外诊断试剂：临床试验总样本数至少为500例。

　　2.2与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的体外诊断试剂：临床试验总样本数至少为500例。

　　2.3 流式细胞仪配套用体外诊断试剂:临床试验总样本数至少为500例。

2.4 免疫组织化学抗体试剂及检测试剂盒:与临床治疗、用药密切相关的标志物及其他具有新的临床意义的全新标记物，临床试验总样本数至少为1000例;临床使用多个指标综合诊治的标志物之一，与辅助诊断、鉴别诊断、病情监测、预后相关的标志物,临床试验总样本数至少为500例。

2.5 用于血型检测相关的体外诊断试剂:临床试验总样本数至少为3000例。

　 2.6新研制体外诊断试剂产品的临床试验样本量要求同第三类产品。

2.7 变更事项相关的临床试验:涉及产品检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等变更事项，第三类产品临床试验总样本数至少为200例,第二类产品临床试验总样本数至少为100例,并在至少2家(含2家)临床试验机构开展临床试验；变更抗原、抗体等主要原材料的供应商、阳性判断值或参考区间的变化及增加临床适应症等变更事项，应根据产品具体变更情况，酌情增加临床试验总样本数。

2.8 国家食品药品监督管理总局制定发布的体外诊断试剂指导原则对临床试验例数有规定的，应参照相应指导原则确定样本数。

请注意，在IVD临床试验研究中，指导原则给定的临床试验样本量是最低要求，而不是上限。很简单的一个例子，对于一个发病率较低的疾病例如唐氏综合症，由于临床阳性样本量较低，那么对于所收集到的阳性样本满足临床统计学数量的要求时，总样本量肯定要超过1000例，甚至有可能会达到万例样本数量。所以，在临床试验设计时，应该明确的是临床样本量的下限要求。

这里我要说的是另外一个问题，就是关于临床样本量的分布问题。我们都知道对于IVD项目来说临床试验应该在：三类不少于3家满足要求的医疗机构，二类不少于2家满足要求的医疗机构中进行。那么指导原则上所说的“各临床试验机构样本量和样本分布应相对均衡”一般情况下我们会认为是将拟定的样本量均分到各临床试验机构中。

但在现实中，对于样本的均分对有些项目是很难做到的。就比如我刚刚说到的唐氏综合症的检测试剂，我们都知道这类唐氏综合症的筛查实在妊娠的早期，而且一般情况下这些病例都是有一定的家族病史的，这样的患者一般情况下就医的选择多集中于国内知名的妇产科医疗机构中，所以如果项目在开展临床试验研究前，一定要对拟进入临床研究的机构进行于调查，调查的项目至少应该包括：日均病人数量、年度病人分布以及样本库中样本数量等等的调查。基于临床前的调查合理分配临床试验的样本量，方可不影响临床试验研究的整体进度。

重要问题：样本的入组和剔除

在项目的临床试验研究中，一般情况下需要在临床试验研究方案中明确规定样本入组的条件和剔除的条件。

对于样本的入组，一般除了直接相关的阳性病例和无目标待测物的健康人群外，还需要入组一定数量的干扰性样本。一般来说在临床检验中存在着大量的可能产生偏差的干扰性因素，而样本干扰除了应该区分内源性干扰和外源性干扰。

对于外源性干扰，例如采样不规范造成的污染等有可能影响检测结果准确性的，不应该纳入干扰，而应该予以剔除。

对于内源性干扰，例如存在某些干扰因子的样本，应在临床试验研究方案中明确干扰样本的类型。

对于临床相似或类似体征的疾病，应充分结合临床医生的经验和判断，不要盲目根据自我认知，因为在临床上相似和或类似体征的疾病并非都是通过实验室检测结果进行排除的。

对于临床试验研究中已经入组的样本，一般情况下不可随意剔除。在临床试验研究方案中应该明确规定剔除的原则，最常见的剔除原因就是样本由于采集、运输、保存的不慎造成了污染等无法检测或有可能存在对检测结果影响的因素予以剔除。但就是这个原因的剔除，也应该是有剔除数量的控制，如果因此原因产生大量的样本剔除的，则需要重新评估样本的采集、运输及保存的方法直到相关措施得到修正。

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