圆桌：医疗器械临床研究全过程解读

千姿百态

作为目前国内最首要的、关注医疗器械行业发展的高端会议，中国医疗器械高峰论坛（DeviceChina）于2016年9月10日在独墅湖畔拉开帷幕。今年的峰会继续关注中国医疗器械行业生态发展，探讨全球创新的发展模式和资本市场的解读，并设立主题分会和优秀医疗器械企业路演，进一步搭建高端交流合作平台，促进产业健康发展。

11日上午的首场圆桌讨论由赛诺菲集团药政副总裁李宁主持。国家心血管病中心医学统计部主任李卫、江苏省人民医院伦理总监汪秀琴、江苏省人民医院药物临床试验机构办公室主任李天萍、泰格医药科技有限公司首席统计学家苏炳华、泰格医药科技有限公司医疗器械部总监彭沂非参加了主题为《医疗器械临床研究全过程解读》的圆桌讨论。以下是圆桌摘要：

李宁：接下来有请国家心血管疾病中心医学统计部主任李卫、江苏省人民医院伦理总监汪秀琴、江苏省人民医院药物临床试验机构办公室主任李天萍、泰格医药科技有限公司首席统计学家苏炳华、泰格医药科技有限公司医药器械总监彭沂非。请各位入座！

今天有幸请到那么多行内的专家来参加我们的讨论，先介绍一下我的背景，我在美国FDA待了12年，主要做肿瘤药的评估工作，有很多的问题需要问大家。

首先要讨论新法规当中临床相关的统计、数据，以及整个流程的问题。

李天萍：器械近年来越来越多，发展越来越快，我们在临床试验中有交集，更多的交集是在质控和项目的管理。我觉得我们应该做到各自应尽的责任。机构的质控是我们管理的重点。其次我们关注的是数据的可靠，还有就是试验结果的可靠性。机构的质控建立在各方的基础之上，比如说我们的监察。我们生产方的监察要做到位。

关于机构的质控，有我们质控的重点，我们的企业，如果选择一些CIA，要考虑检察员是否合格。今天这个讨论当中要特别的提及，一个合格的CIA才能把这个项目做好。每一个临床试验数据的核查，实施过程当中的每一个监察和报告，提交给机构，还有申办方，自身的管理部门。这应该是比较基础的，比较关键的一个环节。

彭沂非：李主任刚才提到关键的，一个就是责任，新版里面把各方的责任做了清楚明确的规定。当然参与各方都有责任，明确了第一责任人是申办方，要为临床试验整体数据的质量和结果负责任的，即便请了CRO，自己也不能撒手，CRO当然有自己的管理体系，这是必须的。

第二个，我们在临床试验的项目管理这一块，在这个过程当中对质量管理的控制，我们新版的GCP，事实上是手把手的教大家做临床试验。比原来的5号令，这是一个飞跃，是相当大的进步，还借鉴国际上通用的一些概念。企业的负责人，一般来说很愿意听这个东西，但是从战略上一定要重视，不然下面做的再努力，也管不好。做医疗器械的同事们，还要再拓展一下自己的视野，不要局限于器械的，还要看一下药品相关的法规，将来抽查我们的老师们，他们在各个机构，肯定是药品器械一块管的，可能有时候采用的标准也是借鉴了药品方向。

李宁：我们给听众一个机会，在座的公司和机构，和CRO打交道当中，对现在的质量控制、质量管理有什么疑问吗？有什么比较挑战性的问题需要讨论一下解决的？

提问：第一批核查10家有9家被警告了，一时间从业的相关各方处于休克状态，大家都不接项目了，不知道怎么办了？什么时候破冰呢？以后的走向是什么？企业关心的时候，什么时候开始我们的临床？未来怎么做？

李天萍：应该是个别休克，个别的专业。我们选择项目未评估申报方，如果大的申报方比较规范，甚至大品牌我们比较积极。如果是小的企业，我们有一个评估，自身不规范，或者有一些讨巧，可能比较普通的，甚至有些想法的，我们肯定不会接的。我们做这个项目，肯定要保护我们的研究者，质量上肯定有保证的。这是我们的责任，我们有义务做好这个事，希望大家提升自己的研究水平和管理水平，还有CRO来共同的合作者。

观众提问：请教一下李主任，很多的CRO做好临床检查以后，每次的检查报告都是保存自己的地方，或者是PI的部门，今后这个GCP实施以后，每次监察以后报告都要放到机构备案，还是所有的资料打包送到机构保存？有什么要求？

李天萍：其实我们一直的要求，有的监察报告涉及到研究者什么样的行为，不全部交到机构，怕受到处罚，但是我们要求CRO要跟我们机构PI来交流，机构存在什么样的问题，有什么要改进的，这一点一定要明确。检察报告你可以提交就提交给我；不提交给我们，要有一个监察的函提供给我们。

苏炳华：我想过这个问题，一个政策下来可能会把人打蒙，有的醒不过来。经验交流很多，第一方面是关心人的培养，是对人的培养，人有行为规则，行为准则，我最近也统计过，我的导师给我讲行为准则和职业道德，做人应该做的怎么样。

第二方面是统计，多个部门并在一起完成的。好几家都做这个东西，这样假的可能性比较少。检测的人多了，研发药的人多了，选择性的东西错误是相当严重的，就是造假。为什么要成立一个委员会，也是为了质量保证，你莫名其妙的一个药厂过来，首先有没有委员会？没有的话就免谈。我现在还在上班，到70多岁了，还在上班，我一看这个东西不行，坚决反对，不行我们肯定要报到药监局。第三点，检查要有尺度，李处长讲话我挺感动，一个数据的完整性和造假要区分出来，我的英国导师给我讲课，有6万个数据，都很完整的，一个都不缺，肯定是造假的。某人造假，查不到，做一个事情不能过头，可能会有后遗症。

汪秀琴：这个问题可能不同的机构有不同的规定，有些机构觉得你汇总以后就要给我，但是里面的核心，监察的结果，包括申办方，研究者，共同的职责是把事情做好，监察过程当中有一些问题需要机构及时解决，需要及时的沟通。

李卫：一个临床试验不可能100%的一点问题都没有，在我们新版的第29条的第6小条这样说的，试验数据有关的资料要有牵头单位集中管理和统计，我们听到不同的解读版本，归在一起，只有PI单位做数据统计和管理，所有的CIF病例报告都送到PI，然后PI交给统计，这样做是违背了我们国际通行的临床试验原则。研究者和最后的数据管理统计，实际上各方应该是独立的，也就是应该是实施各方的职责。因为是他发起的，所有权利应该由他负责，研究者不合格，是申办方的责任，没有对他实施很好的培训，所有的都应该是申办方的，研究者和统计之间更应该是独立的关系，否则研究者和统计就可以串通一起修改原始数据。我只要觉得结果不好，是跟申办者说，不会跟研究者说，如果我跟研究者说，就把原始资料改了，因为原始资料跟数据库一样。正确的做法，如果这个机构有这个能力，我们的统计跟生产方完全独立的，而且是独立的法人，如果有这样独立的统计机构，你可以承接。

彭沂非：李教授说的是新版实施以后很多业界反馈的问题，从我们CRO的角度也确实困惑的，因为和国际通行的做法不是完全一致的。我们也理解，做这样解读的官方用心良苦，主要是怕一些申办方，做报告做统计分析的时候有一些倾向性。所以从官方的角度觉得我们医生机构总是可信的，所以希望从这个角度把这个工作完成。但实际决策上有一定的冲突，还是独立的一方完成比较合适。

李卫：一般不会造假的，表跟表之间有很多逻辑关系的，我们统计的时候通过逻辑关系的核查完全可以查出来，我们有很多的质控流程可以避免这些发生，而且确实我们如果这样做，让PI自己去做统计，特别是他下面的人，或者他去找人做统计的话，这个角色独立，将来我们研发的产品走到国际的时候，人家会对数据提出质疑。

李宁：我们所有的GCP围绕着一个最重要的点是什么？是保护病人，我不管你哪个国家的GCP，最终想达到的目的，都是从病人的角度保护病人，所有为了病人而采取的措施，应该是在合理合规的情况下进行的。数据分析的问题，要想造假，比造真难，技术含量相对高的，低技术的造假，被发现的可能性非常大，三个问题就可以问出来。

前一两个月跟药检说的问题，我们临床研究数据造假以后的结果应该是什么样子？是应该惩罚谁的问题，这样做的目的是在惩罚谁呢？跟GCP的原则正好相反，惩罚了我们的病人，为什么这么说？假设一个临床研究，它的药确实是安全有效的，有1000个病人参加临床研究，有一个基地造假，有10个病人造假，不仅是造假了，而且这个数据造的非常假。美国有同样的问题，以前有一个肿瘤医生，造什么假呢？病人已经死了，他继续有所有的临床记录，没有办法把所有的病人造下来，不仅要有临床记录，而且有片子，有心电图，而且造了好几年的假。厂商发现，为什么别的病人都死的差不多的，他活的特别长，就去查，发现片子什么的跟人家不一样，这个临床试验还是肿瘤所资助的，等于骗了国家的钱，这个应该惩罚谁呢？应该是谁造假就惩罚谁，这个研究者不是PI，所以研究者现在还在做。

回过头来这个造假结果应该怎么处理？大多数情况下出现数据的不完整，或者是造假问题的话，只要没有系统的造假，从厂商的角度来说，应该是一个科学审评的问题。参与的临床研究的病人，是冒着生命危险来做的，我们的目的是为了保护这些没有参加的，但是以后可能用这个药的病人。假设这个药是安全有效的，而且通过临床研究，有1千个，但是有10个造假的数据，也能够评估这个药的安全有效性，把这个产品毙了，结果是什么？可以做其他的临床研究，但是其他的临床研究，把更多的病人暴露在不应该有的危险下，伦理上来说有责任的，其实也是不合理的，也是说不过去的。

苏炳华：一开始从国家卫生部药政部门，已经讨论5年了，后来写了临床试验指导原则，然后新的出来了。医疗器械也这样，也会走不同的路程，现在规范了，非常的详细，2014年到2016年公布了各种各样的，临床试验的评价准则也弄出来了，数据管理的过程，领导重视了这件事情才能做成。

大家不要把统计看的太简单，统计学专业人员要培训，要讲行为准则，包括哪些能够做的？哪些不能做的？把一个人培养出来，有很多的准则，等到你弄完了，不能写的太简单，太简单了就随便找一个人。要培训，培训也不是很容易的事情，也不是一天两天讲一课。

李宁：我的问题是医疗器械的临床试验，主要点在什么地方？和其他的临床试验有什么异同点？

汪秀琴：因为我们这么多年做临床研究，其实发现很多的问题，从乱到治是很好的事情，伦理就是不讲理。我这个话就是帮助申办方，到了伦理那儿怎么讲理，怎么快速的过这个伦理？首先我们递交的资料从形式上要符合要求。

第二个方面就是内容，这个方案怎么能够快速的通过伦理，或者比较顺利地通过伦理。我们伦理关注的就是科学性和保护的问题，比如说伦理要求你研究方案要有前期的科学依据，包括动物试验的基础；研究方案的设计要科学严谨，能够回答你的问题，风险要可控，要隐私保护等等。首要解决的就是科学问题，可以举一些我们看到的例子，也可以说明一下伦理委员会，确实有些工作不到位，研究要有充分的研究依据，要有动物试验的基础。回归临床研究本位的问题，我们的器械的研究申办方案，包括我们的实施还不够全面，不像药物，我们越来越清楚药物的靶点，它的作用机制，很好设计有效性安全性的指标。但是器械很复杂，有时候很难，但是确实我们也碰到让人觉得需要提升的地方，我们碰到过一个食道支架的临床方案，说这个比之前的支架好，是新材料，柔软度很好，温度很低的情况下，哪怕肿瘤很大、腔体很小也可以进去。涂一些抑制肿瘤生长的药，有一个指标是静脉营养的指标，这个病人能够吃，医生也给他挂点水；不能吃也挂点水，这个评价指标就离的比较远。还有一个是血常规，我们觉得这个不一定够合理，你要评价你的优势，你的支架比原来更好了，是不是滑脱了，是不是移位了，是不是容易放置了，把优势评价出来，讲这个远期的疗效指标，会观察3个月6个月，评价指标包括生命体征和患者的生病质量。生活质量，我们说肿瘤患者有量表，走多少步，喘不喘？关系不大，和支架直接相关的，饮食的状态等。其实在医疗器械的伦理审查，包括过程当中，有很多的问题，首先需要解决的还是有一个好的科学的高质量、高标准的研究项目和方案。

观众提问：我想请教一下，我们器械有很多创新产品，这些创新产品可能目前没有很好的药物治疗，甚至于没有药物治疗。在器械当中，对于这种器械在中国上市的时候，我们临床试验的设计应该怎么考虑？因为我们很难设计出来，用现有的目标用他们上市的目标值，还是用其他的什么样的设计？

李卫：对于任何的创新产品，治疗的疾病应该是存在的疾病，这个适应症是存在的，有没有常规的治疗手段，因为我们不知道这种产品的风险是什么？用药非常的慎重，要跟器械审评中心相关的专家一起讨论，一定要事先沟通，因为目标值定的是多少，一定要有临床依据，而且一定要有科学性，很多疾病有效应的，完全不治疗也会自己痊愈，怎么避免呢？都是在试验的时候要考虑的。

李宁：一般来说都是针对很成熟的产品，知道你的目标值应该是什么？如果说不出来就不存在，历史数据非常重要。

苏炳华：以前规定就是临床试用，现在试用两个字去掉了，特别是新的东西开始就要注意，第一个就是目标验证，到底治什么病、怎么使用、药的剂量？是常规化的还是一周用一次，这种不是动物试验可以替代的。做完了之后，马上还要想一想，这个医疗器械是不是比药有优先的地方。

李宁：谢谢大家！

DeviceChina

DeviceChina积极构建行业健康生态系统，探讨前沿发展动态，搭建专业沟通平台，寻求发展解决方案。自2011年起，会议已经连续成功举办五届，吸引了众多国内外知名医疗器械发明家、医学家、创业者、投资人及跨国企业高层管理者参会，在业界赢得良好的口碑。

备注：文章根据嘉宾演讲整理，未经嘉宾审核。

来源：生物探索