全面了解超敏C反应蛋白和C反应蛋白的关系

检验医师

首先来说说C反应蛋白，这是一个大家都很熟悉的指标，无论是诊断学的教科书，还是临床生化、临床免疫学的教科书，都将这个指标描述成“炎症指标”。换句话说，外周血C反应蛋白增高，提示体内可能存在较为强烈的炎症反应。因此，C反应蛋白常常用于很多感染性疾病和自身免疫性疾病的诊断和严重程度的评估。

        现在我们来说说心脑血管疾病的发病机制。长期以来，人们认为脂质沉积是导至心脑血管疾病（急性心肌梗死、脑梗赛、脑出血、冠心病等）的主要原因，因此采用了各种降脂药去防治心脑血管疾病。然而，在预防心血管疾病的过程中，人们发现一个问题：单独降脂虽然可以很大程度上降低心脑血管疾病的发病率，但是并不能做到完全阻止心脑血管疾病的发生，这就说明：脂质沉积学说并不能完全阐释心脑血管疾病发生的原因，肯定还有别的发病机制存在。为此，人类进行了不懈的努力很探索。近几十年来年，人们逐渐认识到：炎症反应与心脑血管疾病存在密切的关系，支持这一学说的一个证据就是很多研究发现外周血C反应蛋白水平与心脑血管疾病有关。这些证据大多来自一些队列研究，也就说，研究者先找一些普通人来（当然是很大的样本），检测一下他们的C反应蛋白（此时的C反应蛋白暂且称为“基线（baseline）C反应蛋白”），然后对这些人进行随访，分析是不是当初基线C反应蛋白水平越高的人，将来发生心脑血管时间的概率越高。结果他们确实观察到了，如果一个人平时的C反应蛋白水平很高，将来发生心血脑管事件的风险也越高。也就是说，C反应蛋白是心脑血管事件的危险因子。

        然而，在开展C反应蛋白与心脑血管事件的研究中，有一个问题令研究者感到很“不爽”：就是大部分健康人的C反应蛋白水平低于检测下限（10mg/l），但是他们仍然会发生心脑血管事件。这一现象一个可能的解释就是检测下限（10mg/l）以内的C反应蛋白水平的变化，与心脑血管疾病仍然有关。

        关于检测下限的概念，容我啰嗦两句。理论上讲，任何一种检测方法，只要你放标本上去，他肯定能出一个数，给你报一个检测结果。但在实际工作中，对于低浓度的样本，检测结果的变异就十分巨大。比如我们最熟悉的血红蛋白检测，如果患者的血红蛋白是100g/L，检测系统一不小心检测成了101g/L，变异才1%，显然是无伤大雅，完全可以接受。但是如果一个标本的血红蛋白是1g/L，检验系统一不小心将其弄成了2g/L，误差就是100%了，显然是无法接受的。人们常把检测下限定在变异为20%时的浓度。有些医院出的普通C反应蛋白报告，虽然浓度在10mg/l以下，但结果可能就是不可靠的。当然，不同的C反应蛋白检测系统的检测下限略有差异，一般都在5-10mg/l。

        接着说检测下限的C反应蛋白水平与心脑血管疾病的关系。举个例子来说明：如果患者A的C反应蛋白水平是1 mg/l，患者B的C反应蛋白水平是8mg/l。如果用常规C反应蛋白检测方法去检测，他们的C反应蛋白都应该是<10 mg/l，发生心脑血管疾病的风险是一样的。问题是：如果真的有一个技术能检测到10mg/ll以下的C反应蛋白水平，A和B的发病风险真的一样吗？所以，我们需要一种更灵敏的检测技术，去把A和B分开，看看A和B的发病风险是不是一样的。

        后来这种技术就诞生了，也就是所谓的“高敏C反应蛋白”。为了区别，我们暂且把前面提到的检测下限为10mg/l的C反应蛋白检测技术所检测的东西称作“普通C反应蛋白”。当然，不同的检测系统检测下限也略有差异，但大多都在0.5mg/l以下。

        高敏C反应蛋白发明了以后，人们当然会很好奇地去看看A和B的发病风险是不是一致的。研究结果很令人兴奋，A和B的发病风险果然是不同的。说到这里，各位看官也就应该明白了，高敏C反应蛋白的价值就在于他能检测到低水平的C反应蛋白，把常规C反应蛋白无法划分的那些容易发生心脑血管事件的人划分出来，对心脑血管疾病的防治显然就具有不言而喻的意义了。

        2008年，Paul M Ridker领衔的JUPITER研究（N Engl J Med. 2008359(21):2195-2207.）公布了一些振奋人心的发现：首先，他们发现他汀类降脂药物（瑞舒伐他汀）可以降低高敏C反应蛋白水平。这个发现进一步强化了炎症反应学说与心脑血管事件发病机制的关系，同时也不得不使人们去反思，他汀类药物降低心脑血管事件的根本原因到底是“降脂”还是“抗炎”；其次，他们发现如果患者的高敏C反应蛋白水平增高（>2mg/l），即使LDL-C正常（<130mg/L），患者仍然可以从他汀类治疗中获益。

        当然，后来还有一些研究也进一步验证了JUPITER研究的结果，说到底就是一句话：高敏C反应蛋白不仅是心脑血管疾病的“危险因子（risk factor）”，更是治疗的“监测标志物（monitor）”。相关的研究和评论在Lancet,NEJM, JAMA, Annual of Internal Medicine, BMJ, Circulation, JACC, ClinicalChemistry上都有报道，大家可以参考下，版面上也有很多讨论，在此不一一赘述

        最后，回答几个常见的问题：

        1、高敏C反应蛋白和普通C反应蛋白既然检测的是同一物质，为何彼此难以换算？

        回答：确实检测的是同一物质，但是检测方法不同，加之由于采用免疫检测法，影响因素太多，无法溯源，因此目前尚无法换算。再说这种换算本身也没有多大意思（详见下述）。

        2、什么时候该查高敏C反应蛋白，什么时候该查普通C反应蛋白？

        回答：如果一个患者有明确的感染性疾病或者自身免疫性疾病倾向，建议查普通C反应蛋白。如果一个人只是健康查体，或者评估心脑血管事件的风险，建议查高敏C反应蛋白。也许有人会问，统一查高敏C反应蛋白不就得了。然而，事情并不是这么简单的。

        首先，高敏C反应蛋白的检测相对昂贵。

        其次，以往研究C反应蛋白在自身免疫性疾病和感染性疾病诊疗中的价值大多采用的是普通C反应蛋白，其结论是否适合高敏C反应蛋白还不明确。

        第三，如果一个人的炎症反应很强烈，高敏C反应蛋白会超过线性范围，检测结果的准确性会受到影响。不同的高敏C反应蛋白检测上限差异很大，绝大部分在60mg/l以内。

        总之，高敏C反应蛋白与普通C反应蛋白的关系好比狙击步枪与shouqiang的关系，如果敌人在100米开外，当然最好使用狙击步枪，那是狙击步枪的特长；如果你敌人在25米以内，当然最好使用shouqiang了，因为近距离作战显然是**的特长。现在的问题就是，很多临床医生，不管敌人多远，一律使用狙击步枪。

        3、为什么二者的参考范围不同？

        回答：第一，既然检测方法不同，参考范围当然不同；第二，这类指标的参考范围意思不大，最重要的应该是合适范围！现在化验单上列绝的高敏C反应蛋白的参考范围，理论上讲，都是合适范围。请各位看官正确理解参考范围和合适范围的概念！！！因为我最近在一个聚会上听说某医院搞15189认可的时候，性能验证里面有一项内容就是验证血脂和血糖的参考范围，评审专家看了以后还不停地点头，说这个参考范围的验证做得很好，真让人唏嘘不已。参考范围说明的问题是:病人的这项指标和大部分人是否一样,合适范围强调的是:如果你的这项指标超过了这个界限,就应该采取措施来降低他了。

        4，如何正确理解”炎症“与”心脑血管疾病“、”感染性疾病与自身免疫性疾病“的关系？

        先把话题扯远点，讲讲免疫学吧。上帝赋予了人免疫系统，是人体最精细，最玄妙的系统。免疫系统的功能就是”清除异己，维持自稳“，简而言之就是“外查内审”。当然，这个“异己”可以是入侵的病原生物，比如流感病毒，也可以是自身的成分，比如双链DNA。所谓炎症，本质就是机体免疫系统清除异己而发起的免疫反应过程。当然，在免疫学里面，炎症更侧重于指固有免疫应答过程。当然，对于炎症反应，病理学家也有不同于免疫学家的定义，但是其本质都是一样的，只不过病理学家侧重于从细胞、组织、器官和整体上去讨论炎症，二免疫学家喜欢在细胞和分子层面去讨论炎症。炎症反应是双刃剑，虽然适度的炎症反应有利于抗原的清除，但是失控的炎症反应就会导至机体的组织损伤，或者引起自身免疫性疾病（呵呵，很多搞免疫学研究的学者论文的开场白都是这句话）。所以，当个体发生感染性疾病（外源性抗原）是肯定有炎症反应的，而且是剧烈的炎症反应。但是这种炎症反应有个特点，就是来也匆匆，去也匆匆。抗原被消灭后，炎症反应就消退了。如果不消退，那就麻烦了，因为可能会引起免疫病理损伤。以自身免疫性疾病为例，其发病的根本机制就是体内一直有持续的炎症反应。亲，请关注”持续“这两个字，不是”来也匆匆，去也匆匆“哦！

        心血管疾病的发生也与炎症反应有关，但是这中炎症反应与”感染性疾病“、”自身免疫性疾病“中的炎症还是不同的。主要表现在以下几方面：第一，从时间上来讲，心血管疾病发生发展与”持续的炎症反应“有关，是一个日积月累的过程，或者说与过去一段时间内的平均炎症反应强度有关。所以感染性疾病患者虽然有炎症反应，但是由于持续时间不长，与心血管疾病的关系就不大了（其实还是有点关系，只是显著而已）；第二，从强度上来讲，与心血管疾病有关的炎症反应是低水平的炎症反应（以至于其CRP水平只能由检测下限较高的hsCRP测得），而自身免疫性疾病、感染性疾病中的炎症大多是高水平的炎症反应，从上面那张图大家就可以看出来。第三，从诱发因素上来讲：导至感染性疾病或者自身免疫性疾病的”炎症源（引起炎症的原因）“通常是很清楚的，要不就是外来抗原，要不就是自身抗原。但是与心血管疾病有关的炎症反应中，炎症源到底为何物，现在还搞不清楚，有人说是血脂，也有人说是其它，总之众说纷纭。

        各位看官，我说了这么多废话，兜了那么大圈子其实就是想告诉大家，虽然同为炎症，但心血管疾病发病机制中的炎症与我们传统理解的炎症是不一样的，正所谓”此炎症非彼炎症也“。

        5、有人说高敏CRP在感染性疾病中也是有意义的，因为他发现很多感染性疾病患者普通CRP不高，高敏CRP增高。

        这个现象是肯定存在的，高敏CRP在感染性疾病中肯定是有价值的，但是价值如何，能否取代普通CRP我们还不得而知。目前这方面的研究还不成熟。在讲求循证医学的时代，在最佳证据没有产生以前，我们还是暂且认为普通CRP才是判断感染性疾病和自身免疫性疾病炎症程度的最佳指标吧。

        但是单独就这个现象而言，可能有一个误区：高敏CRP报告单上的参考范围其实是合适范围，普通CRP上的参考范围才是名副其实的”参考范围“。所以我可以保证95%的健康个体普通CRP都是在参考范围以内，担不是不能保证95%的健康个体高敏CRP在所谓的”参考范围“（其实是合适范围）内。换句话说：您所看见的”很多感染性疾病患者普通CRP水平正常，但是高敏CRP增高“这一现象并不是说高敏CRP就一定优秀，因为高敏CRP之所以增高是因为参考范围（其实是合适范围）下限设定得太低，以至于很多人都高出了“参考范围”。您是否考虑过，随便找几个健康个体来检测一下，hsCRP水平都是增高的呢？如果是这样，把hsCRP作为诊断标志物或者病情活动度标志物，会不会”有失偏颇“呢？我们在诊断疾病的时候，当然是要强调敏感性（避免漏诊），但是也不能忽视特异性（避免误诊）啊。

        6、普通CRP正常的患者，才能接受hsCRP的检测。

        这个观点我起初认为是正确的，但是后来发现也不太好。

        首先，在临床实践中，如果让一个患者先接受普通CRP检测，之后再接受hsCRP检查，总感觉很别扭，这明摆着是为了拉动GDP的增长而开的检查啊。

        其次，如果一个患者有急性炎症反应，那最好避开这段时间再查高敏CRP，毕竟这种心血管疾病风险评估也不急这一两天吧，先把急性炎症反应解决了再说。

        第三，其实仔细看看那些关于hsCRP与心血管事件风险的研究，我还没有发现先查普通CRP，再查hsCRP的案例。这些研究，很多都是在general population中开展的研究，并不强调要先查普通CRP去排除炎症。虽然一般认为与心血管事件有关的炎症反应属于“低水平炎症反应”，但这并不意味着这些低水平的炎症反应不会被普通CRP探测到。事实上，在高敏CRP诞生以前，人们早已发现普通CRP与心血管事件是有关的。

        7、医生对感染患者开出了高敏CRP的检查，检查结果其高，与普通CRP对不上，不知道该怎么报。

        其实我也不知道怎么报，因为问题的关键不是怎么报告结果，而是要正确开单的问题。相信有很多临床医师也在看这个帖子，我想借这个帖子和各位坐诊医生沟通下：感染性疾病的诊疗是不需要高敏CRP的，不要再开这个申请了，不要认为高敏就一定好。碰见这种事情，检验科医生最好与开单子的医生沟通下。毕竟各自的专业不同，对很多问题的认识不同。当然，如果这个医生开这个检查有“你懂的”原因，抑或很多医院领导拍了下脑门就规定所有病人都测hsCRP（大多数情况下都是检验科游说的结果），那就没有办法了。

        本文原标题《超敏C反应蛋白和普通C反应蛋白的关系》

        作者：丁香园检验版版主 hzdlj

        来源：丁香园