CTC，我还能爱你什么？---SWOG S050的冲击

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研究摘要回顾

Circulating tumor cells and response to chemotherapy in metastatic breast cancer: SWOG S0500 [J Clin Oncol. 2014 Nov 1;32(31):3483-9]

该项研究是对SWOG_S0500的临床研究结果的小结。SWOG_S0500是一项多中心的随机对照研究，主要是研究接受化疗的转移性乳腺癌患者，根据其CTC在治疗后的变化情况，更换治疗方案，是否有生存获益。该研究入组的转移性乳腺癌患者在接受一线化疗方案后，持续监测CTC含量。对于CTC含量治疗前后持续较低（<5）的患者，继续保持原化疗方案，直到临床诊断为进展（armA）。对于CTC含量治疗前后均较高（≧5），但一个疗程结束后（21天）开始下降（<5）的患者，仍维持原治疗方案（armB）。对于CTC含量在治疗前后均较高（≧5），但一个疗程后仍持续较高（≧5）的患者（armC），随机分为两组，一组仍维持原治疗方案（armC1），而另一组则转换为新的化疗方案（armC2）。在入组的、可评估的595例患者中，276 为 armA，165例为armB，123为armC。生存期分析表明，armC2中的患者相比armC1，其中位生存期并没有显著性提高（12.5 vs 10.7月，p=0.98）。研究进一步证实了，CTC对于转移性乳腺癌的预后预测效能很明显。ArmA，armB和armC的中位生存期分别是35，23和13个月（p<0.001)。因此，该研究数据提示CTC仍是转移性乳腺癌患者化疗效果的一个非常准确的标志物。对于那些接受一线化疗方案一个疗程后CTC仍持续升高的患者，调整其他标准化疗方案并不能有效地延长其生存期。对于这个群体，可能需要比标准化疗方案更有效地治疗方案。

个人认为，这样的结果对于CTC应用前景是一个不小的打击---CTC的意义，是否只能停留在对疾病的预后预测上，驻足不前呢？面对这些许惨淡的现实，我们不禁会问“CTC，我还能爱你什么？”

SWOG S050的冲击波D. Lee

SWOG_S050临床结果发表的同期JCO，专门配了一篇来自MGH Cancer Center的Director，也是HHMI研究员的Daniel A. Haber教授评述：

【Solidifying Liquid Biopsies: Can Circulating Tumor Cell Monitoring Guide Treatment Selection in Breast Cancer？ J Clin. Oncol.(2014): 32 3470-3471】

Haber教授对这项研究的重要性---主要是在证实CTC对预后的预测效能方面，毫不吝惜其溢美之词。他最后特别指出，该项研究最重要的意义在于提示我们，如果想通过CTC了解肿瘤更多的生物学特性并辅助治疗决策，那么绝不能再停留在简单的计数层面，而应该关注CTC的分子特征。

“…Perhaps most importantly, the trial highlights the importance of moving beyond simple CTC enumeration toward applying molecular measurements in CTC to assess tumor biology and therapeutic response…”

因此，它特别提出这个实验结果，具有某种意义上里程碑的含义，因为它标志着围绕CTC的临床实验，从“CTC enumeration”即将迈进“molecular CTC readout”的新时代---a new generation of CTC trials，这也是符合医疗往精准，个性化方向发展的趋势。

几个月后，JCO又刊载了一封读者来信，针对SWOG_S050的研究结果，来自法国居里研究所的Francois-Clement Bidard和Jean-Yves Pierga发表了截然不同的意见：

【Clinical Utility of Circulating Tumor Cells in Metastatic Breast Cancer. J Clin. Oncol. doi: 10.1200/JCO.2014.57.9714】。

他们认为SWOG_S050的阴性结果，其实是可以预见到的---因为在乳腺癌中，患者对一线治疗的耐受往往与后继的多线治疗耐受是紧密相关的。这才是导至SWOG_S050阴性结果最重要的因素。另外，这个阴性结果，并不是由于CTC技术局限性造成的，而是一定程度上与SWOG_S050的实验设计没有充分理解CTC当初研发的初衷密切相关的。更详细地，他们建议读者应该从另外几方面，全面地认识SWOG_S050的数据。

• SWOG S050实验入组患者选择不当。
  
  

该研究关注化疗后CTC的变化，是希望其能够反映肿瘤对治疗的早期耐受。因此，SWOG_S050入组人群，应该圈定在更容易发生治疗耐受的群体---例如已接受一线治疗后的，而不是从未接受过治疗的患者。

• CTC诊断时间优势不充分
  
  

即使在最理想的情况下---即CTC对化后肿瘤进展具有100%的准确性，采用标准方案（指南）的患者会在3个月后根据影像学评估，更改治疗方案；而对于CTC监测组，根据SWOG_S050流程，能够在1个月后更改治疗方案。因此，即使新的治疗方案能够给患者带来生存收益，CTC监测组仅比标准方案提前2个月。F.-C.Bidard et al.认为对于转移性乳腺癌患者，这样“2个月”的时间优势，在总共仅60例患者构成的随机对照分析阵列中，不太可能产生整体生存期上的优势。

• CTC阈值（5 CTC/7.5ml）的选用不合理
  
  

F.-C.Bidard et al.指出这个阈值，最初是作为预后分析的基线标准，用来区分转移性乳腺癌患者生存期好与坏的群体。而在SWOG_S050临床实验中，这个阈值被硬搬用来评判乳腺癌患者一线治疗后早期复发。这个阈值是否合适于该应用，有待于商榷。F.-C.Bidard et al.进一步强调，对于CTC不同的临床应用，应通过更细致的研究确定不同的阈值。

来而不往非君子，面对来自法国的争鸣，SWOG S050的研究者也在JCO上进行了正面的回复（Reply to F.-C. Bidard et al. J Clin. Oncol. DOI: 10.1200/JCO.2014.60.5519）。

一阵感谢关注客套话后，白刃战开始。。。

• SWOG S050入组人群的选择是合理的
  
  

入组人群选择，与该项目的研究目的密切相关。研究者关注的是就是对于一线治疗可能发生耐受的乳腺癌患者，通过动态监测，及时更改治疗决策，从而达到生存获益的效果。而且，他们另一个研究目的，也是想证实CTC的低含量（无论是基线水平或一轮治疗后）能够预测较好的治疗预后。基于以上两点，入组人群选择在未接受治疗的患者，更加合适。

• 一线治疗耐受性本身并不足以解释对后续治疗的耐受
  
  

尽管已有研究表明，一线治疗耐受的患者与对广谱性细胞毒治疗的确密切相关。但是这样的结果都是基于标准评估方案（3个月后的影像学随访）。正是基于这一现状，SWOG_S050研究期望能更早地发现一线治疗耐受。如果发现得足够早，肿瘤细胞虽然对一线治疗药物产生了一定的耐受能力，但是尚未发展成对广谱性药物耐受。因此，只有在这个较小的时间窗口，及时更换药物，才有可能让患者获得生存获益。

• CTC阈值选择合理
  
  

研究者认为如果降低阈值（5 CTC/7.5 ml），可能会导至CTC计数的准确性大打折扣，从而不能真实地反应CTC数量的变化---因为之前的临床实验数据提示，CTC计数判读自身的波动性就会有±2-4CTC/7.5 ml。

论辩暂时到此为止，尽管大家争论地很激烈，关于SWOG S050的数据理解仍然还是有很多种可能性。但是在这三个讨论中，大家在以下问题上还是达成了共识：

• CTC 计数在预测乳腺癌预后，监测肿瘤治疗后的复发方面，是非常有效的一个工具。
• 关于CTC监测的临床应用方向，最终还是应该围绕辅助治疗决策，提高患者生存受益的目的。
• 更动态、更灵活、更多基于CTC分子特征的监测，是拓展CTC临床应用方案的思路。
  
  

Sep 3rd, 2015

怎么样~读到这里是不是有一种意犹未尽的

感觉？这里推荐大家不要停下来，赶快读下一篇：后“计数”时代的CTC临床应用展望。

今天是个特殊的日子，就是开头我们说到的VM Day嘛！Victory Memorial Day for the Chinese People's War of Resistance against Japanese Aggression！

来源：液态活检