【独家】Diana：从实验员到项目经理：（9）稳定性研究之二

diana_zhang

从实验员到项目经理：（9）稳定性研究之二

4、运输稳定性

作为生产商应验证规定运输条件不影响IVD试剂的有效期。所以运输稳定性就是在产品在上市前对运输条件的一次确认。通常运输稳定性至少要保存有效的数据1批，而且运输稳定性应该是真是条件下进行验证的。作为运输过程的验证，应充分考虑不同季节以及路途的远近等因素。例如：ELISA产品在冰冻的情况下会影响其产品的性能，所以冬季的东北运输对ELISA产品其实更是一种考验。

不过按照103号公告的规定，生产企业今后需要实施冷链运输，相应的运输稳定性的相应会更小了。

如果不能进行真实条件下的运输稳定性验证，则应考虑模拟运输条件，模拟运输试验方案的设计应基于对运输条件的认识。如果预先不知道，应调查实际的运输条件以作为模拟运输的基础。这样的条件应包括但不仅限于：运输的时间、温度、湿度。

5、使用稳定性

使用稳定性应能反映日常使用条件下IVD试剂可以保持其各项性能指标的时间，这些日常条件包括了：在机稳定性、复溶稳定性、开瓶稳定性等。

（1）在机稳定性：通常是指试剂从进入仪器的试剂仓（试剂槽）开始计算可以保持其稳定性的有效时间。在机稳定性研究还应该包括了例如：PCR试剂从反应液加入到上机之间的时间间隔等等这些相关稳定性研究工作。

（2）复溶稳定性：通常是指冻干粉复溶后可以稳定的有效时间。

（3）开瓶稳定性：是指在不能一次性使用完毕的试剂可以稳定保存的时间。开瓶稳定性研究工作所使用的试剂应保存在规定的条件下。例如，我们对PCR试剂进行开瓶稳定性研究时，每次使用剩余的试剂仍需要保存在-20℃。对于单人份包装的产品通常不进行开瓶稳定性研究。

6、加速稳定性

用加严的环境条件来增加化学和（或）物理降解的速度，从而去预测产品的有效期的过程称之为加速稳定性评价。加速稳定性评价是依据阿伦尼乌斯方程而进行的一项破坏性试验研究工作。加速稳定性研究的试验条件通常包括了：升高温度、增加湿度、光照和震动。

阿伦尼乌斯方程是描述化学反应速率常数岁温度和活化能变化关系的数学函数。但由于阿伦尼乌斯方程在设立的时候带有太多的假设条件，而这些假设条件是使得方程成立的最理想状态，也就是说在现实的情况下通常产品都是无法满足这样的理想状态的，所以阿伦尼乌斯方程自身成立的可能性就很低，而依据这样低的可能性进行加速稳定性试验也仅仅可以作为一个预判的参考，而不能作为实际有效期的确认。这点不单单是IVD产品如此，就算是成分相对简单的化学药、生物制品也同样如此。

通常加速稳定性研究可以快速的实现：1、不同配方或包装效果的比较；2、为设计风险分析提供关于稳定性失控模式的信息；3、评估产品配方或生产工艺改变的影响；4、预测产品的有效期。从加速稳定性研究的这4点功效来看，加速稳定性研究更多的作用是提供研究人员一个快速分析产品研发过程的合理性的支持，例如：配方的合理性、内包装材料及包装规格的合理性等等。这些合理性的快速研究是后续工作的基础。

通常加速稳定性研究应根据产品化学或物理性质来确定最薄弱的环境进行改变，例如对温度敏感的产品应改变其温度，对光照敏感的产品加速稳定性试验应在光照下进行等等。一般情况下，应在每个改变条件下考虑设定3-5个试验点，如改变温度试验应考虑3-5个温度（温度应避免配方中的蛋白质变性）；每个试验点应进行一定数量的重复性检测，试验的时间间隔应在试验开始前预先做出规定。试验应持续一点的时间以便于可以观察到产品明显的降解。

加速稳定性研究不是对所有的IVD产品都适用的方法，所以选择加速稳定性试验作为研究方法时一定要考虑产品本身是否适合而不能盲目的加以应用。

7、稳定性研究的可接受标准

稳定性研究通常在开始阶段就需要设立其可接受的标准，这些可接受的标准应来源于：设计输入、预期用途、已建立的质量目标、相似产品的历史数据、现有产品的典型性能。多数产品的稳定性研究会使用到多个测试样本，任何一个样本的最小稳定性区间最后成为这个产品批号的整体稳定性区间，使用多水平的校准品质控品其稳定性可以各个水平分别标示，也可以整体标示最小的稳定性。

8、稳定性研究数据分析

通常对稳定性试验所得到的数据绘制曲线进行分析，选择带测量均值为x轴，时间为y轴。大多数产品在试验周期内其变化的幅度应该很小（≤10%）。这里我们需要注意，对于IVD产品来说稳定性变化一般情况下是下降的，但也不排除个别产品出现测量结果较零点变化是上升的，所以，我们应该考虑的是变化的幅度，而不是下降的幅度。

如果回归的斜率在统计学上无显著性差异（p≥0.05），稳定性区间取测试时间点的最大值。P＜0.05，漂移的可接受标准和线性回归单侧95%置信区间相交的时间为稳定性区间。稳定性区间应是所有试剂样本稳定性区间的最小值。

9、评价和结论

    在数据分析、解释和预先设立的可接受标准的基础上建立稳定性研究的结果评价，并形成稳定性研究报告获得结论。至此，整体的稳定性研究工作方告结束。

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