降钙素原诊断感染和指导抗生素应用，过去、现在和将来

检验医师

吉林大学第一医院重症医学科  付饶  张东译

摘要

       对于临床可疑感染的患者，一方面应用传统诊断指标具有许多局限性，另一方面不必要的和延长的抗生素暴露对患者的预后将产生不利影响，也会增加细菌耐药的发生。越来越多的证据支持应用PCT来提高细菌感染的诊断率和指导抗生素应用。对于上、下呼吸道感染、术后感染和严重脓毒症的ICU患者，随机对照试验已经证明使用PCT来指导何时开始及终止抗生素治疗的益处。对于其他类型的感染，观察性研究已经初步得出有意义的结果，但在PCT被推荐临床常规使用之前，仍需要进一步的干预研究来证实。本综述总结了目前PCT在不同感染及临床状况下应用的证据，讨论了该指标在临床诊断上的可靠性。

研究背景

       为了防止抗菌治疗导至新的细菌耐药出现，需要尽更大的努力来减少抗生素的过度应用[1]。为达到这个目标，依据个体化抗菌治疗原则制定的抗生素管理策略引起了人们相当大的兴趣[2,3]。尽管在某些医学领域有关诊断的生物学标志物已成功应用（比如：肺栓塞中的D-二聚体，急性心衰中的心房利钠肽，心肌梗死中的肌钙蛋白），但在细菌感染的诊断方面，寻找准确、及时、有效的生物学标志物仍然是一个挑战[4,5]。在诊断细菌感染和确定需要抗菌治疗方面，尚缺乏可靠的、容易采集样本的临床和（或）微生物学指标。现有的许多微生物学检测方法的主要不足之处在于诊断的延迟性（例如培养方法）、不理想的敏感性（例如血培养）以及因污染导至较低的特异性（例如痰培养），而其他一些检测方法因有创性而不能作为临床常规使用（例如肺组织活检）。炎性标志物中C-反应蛋白（CRP）或白细胞（WBC）缺乏诊断细菌感染的特异性[6]，可能的原因是一方面由于不同感染的异质性，另一方面由于机体在全身性感染时产生不同的促炎和抗炎因子，彼此之间发生复杂的相互作用，并且还与感染发生的时间、类型、范围以及部位有关。

       面对炎性标志物缺乏诊断特异性的难题，PCT作为一个有潜力成为对细菌感染更具有诊断特异性的标志物引起了人们的关注。细菌感染时内毒素及炎症介质（例如白细胞介素（IL）-1β，肿瘤坏死因子（TNF）-α以及白细胞介素-6）的释放会诱导产生PCT，并且PCT的升高与细菌感染的范围以及严重程度密切相关[7]。由于病毒感染时产生γ干扰素（INF）会减弱PCT水平的升高，所以PCT水平的升高对于诊断细菌感染更具有特异性，有助于鉴别诊断细菌还是病毒感染性疾病[8-11]。作为一个临床标志物，PCT具有良好的动力学变化特性：在相关因素刺激下的6-12h内可迅速升高，而当感染被宿主免疫系统或抗菌治疗控制后，血清PCT水平每日可降低50%[12]。此外，PCT的升高与细菌负荷[13-15]及感染的严重程度相关[6,16-18]。因此，PCT可以作为判断预后的指标，并且通过其动态变化可预测社区获得性肺炎（CAP）[18-21]和脓毒症重症患者的临床结局 [22]。

       基于以上的证据，PCT被推荐用于全身性感染患者的诊断和抗生素的管理[23]，PCT作为一个诊断工具应该被添加到不同感染和临床状况下的抗菌治疗决策中。对于某些类型的感染和临床状况，PCT的最佳临界值已明确，并且在随机对照干预试验中已经显示出安全性和有效性；而对于其他一些类型的感染，目前还仅是观察性研究结果(Figure 1)，使用PCT诊断的安全性和临床价值仍不十分明确。

       本综述目的是总结在不同感染和临床状况下PCT应用的证据，探讨PCT的优点、局限性、以及用于抗菌治疗决策时的可靠性。

PCT作为一个诊断标志物：来自观察性研究结果

       大量的观察性研究探讨了在不同临床状况和不同类型、部位感染时应用PCT诊断的可能性。Table 1总结了针对不同类型感染相关研究的实验设计、推荐的PCT临界值以及主要结论，选择的重点更多是近期的研究和使用敏感度高的PCT检测方法（即误差不超过0.06μg/L范围）的研究[24,25]。

       结果表明，PCT在诊断血流感染及菌血症方面有突出表现[13-15]。对于一个凝固酶阴性葡萄球菌的血培养结果，如何甄别是血液样本污染还是真正的血液感染，PCT比WBC和CRP有更好的鉴别价值[13]。在0.1 ug/L的临界值上，PCT具有很高敏感性可以排除真正的感染。另外， PCT在社区获得性肺炎（CAP）[14]和尿路感染（UTI）[15]的两个研究中，小于0.25 ug/L的临界值时，PCT具有较高的阴性预测价值而有助于排除菌血症。

       在尿路感染方面，有效的证据来自小儿的文献资料，这些研究结果显示在发热的尿路感染患儿中预测肾盂肾炎的发生，PCT与CRP具有相似的敏感性，但是PCT有着更高的特异性[26]，这与肾脏累及的范围以及是否存在肾脏瘢痕有关。在另外两个独立的研究中发现，感染性心内膜炎患者血中PCT水平较非感染者明显升高[27,28]；但令人遗憾的是，在这些干预性研究中既没有被提出，也没有得出一个可靠的诊断或排除感染性心内膜炎的PCT临界值。其中重要的原因是在亚急性或人工瓣膜置换术后心内膜炎的患者中，由于较弱的炎性反应状态和可能形成的生物膜，而与急性心内膜炎相比表现出不同的特征。

       此外，有少数研究还探讨了PCT在腹内感染中的应用[29-36]，结果显示出PCT作为一个标志物在排除肠梗阻综合征中穿孔和缺血时的应用价值[32]，但在急性阑尾炎和胰腺炎中PCT的应用价值有限，更多只是为预测疾病严重程度和不良预后提供帮助。虽然局部感染可能不会导至PCT的大量升高，但研究发现PCT在关节炎和骨髓炎中的诊断价值，特别是PCT的临界值设置较低时（0.1ug/L），即使微小的升高也被认为是有意义的。

       PCT在粒细胞减少症伴发热患者中的应用价值有不同的研究评价，最近的一个系统综述在此方面总结了30篇相关文献，结果显示在此类患者中PCT具有诊断和评估预后价值，但由于研究对象的人群和研究质量不同，仍需要进一步研究证实。值得一提的是，PCT的产生可能不会因皮质类固醇的使用而减弱，而且也不依赖白细胞的高低。一项包括内科ICU中102名全身感染重症患者的研究显示，系统激素治疗组(20~1500mg/d的强的松静点)与未使用激素治疗组相比，血中CRP及IL-6水平明显降低，而PCT水平相近。这些结论在另一项研究中也得到证实：以健康男性志愿者为研究对象，在注射大肠埃希菌的脂多糖(LPS)诱导形成类脓毒症综合征之前分别给予不同剂量的氢化可的松（0-30mg），尽管其他生物标志物的产生表现出与激素剂量变化相关的显著抑制，而PCT水平在研究过程中则未被抑制，但是否这项结论在其他剂量激素的情况下也成立仍是未知的。此外，一项有关粒细胞减少伴发热小儿患者的研究资料显示，PCT可以考虑与其他细菌感染的生物标志物如IL-6和IL-8联合使用以提高感染的诊断率。

PCT指导抗生素的应用：来自随机对照研究结果

       由于疾病定义以及患者群体的不同、使用不敏感的PCT检测方法（半定量）、以及不同方法学所致的观察偏倚、选择偏倚、样本有效性、双重感染以及定植感染等诸多问题，使得前面提到的观察性研究结论的临床意义是有限的。为此，多个随机对照试验研究了PCT在辅助抗菌治疗开始和（或）应用过程中的决策。PCT是否有应用价值可由临床转归来检验，若患者未经抗菌治疗而康复，则说明未患有相关细菌感染性疾病，同时也不需要抗生素治疗。所有干预研究都采用全自动高敏感性的PCT检测方法，这些方法均可在急诊室常规检测并在1h内获得结果，进而影响临床决策的制定。最近在临床实施的不同PCT检测方法，主要包括KRYPTOR[25]，VIDAS系统（Biomerieux）[47]，Liaison BRAHMS PCT (DiaSorin) [48]以及Elecsys BRAHMS PCT (Roche Diagnostics) [49]。

       所有已发表的关于抗生素管理方面的研究都采用相似的临床指导原则，即依据PCT临界值为基础制定推荐或反对意见。对于急诊科有中等程度感染风险的患者，临床推荐开始和终止抗菌治疗策略是基于PCT的四种不同临界值（0.1、0.25、0.5和1ug/L）而制定的(Figure 2)。急性支气管炎或COPD加重期（ECOPD）的患者，由于合并全身感染的风险较小，故大多数不应用抗生素。如果临床症状没有缓解，推荐在6-24h后再次进行临床评估和复查PCT。若PCT升高，则开始使用抗生素，此后根据临床表现的严重程度，每1-2d复查PCT。若PCT降至临界值范围内，或相对较高的初始水平（例如>5μg/l）下降80%-90%，则停止使用抗生素。为了保证患者的安全性，需注意不适用这些指导原则的特殊情况，例如出现危及生命或者立即需要ICU救治的疾病。对于ICU中风险较高的患者(Figure 3)，PCT指导抗生素应用的主要关注点是何时终止抗菌治疗，如果一个患者临床症状恢复正常了，并且PCT降至“正常”水平或者至少较初始水平降低80%-90%，则应停用抗生素。

       第一个根据PCT指导抗生素应用的研究是以不同类型及不同严重程度呼吸系统感染的患者为研究对象[50]，结果显示PCT指导治疗组与对照组患者的临床转归相似，但是PCT指导治疗组抗生素的使用率显著低于对照组(44% VS 83%)，尤其是在ECOPD和急性支气管炎的患者中。随后又有两个试验研究评价了PCT指导CAP及ECOPD患者终止抗生素的作用，结果显示PCT指导抗生素的使用，减少了CAP患者65%的抗菌治疗持续时间[16]，在ECOPD患者中抗生素使用率由72%降至40%[51]。2009年发表的ProHOSP随机对照试验证实了早期的研究结果，同时发现在CAP、ECOPD、以及急性支气管炎治疗中抗生素使用率分别降低了32%、50%和65%[52]，在ECOPD和急性支气管炎中抗生素暴露下降的主要原因是初始治疗不应用抗生素，而CAP患者主要是抗菌治疗持续时间的减少[17]。但值得回味的是，CAP的菌血症患者与培养阴性感染风险较低的患者相比，可因PCT水平的显著升高而导至抗菌治疗时间的延长，所以及时终止CAP患者的抗菌治疗才能最终减少抗生素的暴露时间。类似的研究结果也出现在丹麦[53]、中国[54、55]以及瑞士[56]的临床试验中。

       抗生素的过度使用通常发生在疾病初始治疗阶段，尽管上或下呼吸道感染的大多数原因是病毒所致，但仍有75%的患者接受了抗菌治疗[57]。在初始治疗阶段开展的两个多中心试验研究结果显示仅依据PCT初始水平来指导上、下呼吸道感染患者的抗菌治疗具有安全性和可行性，在这两个研究中均发现抗生素暴露率的显著下降（分别为75%和42%），而患者却有相似的临床转归和康复时间[58-60]。

       在ICU高风险的患者人群中，开展的不同试验主要是关于PCT指导终止抗生素的使用。第一个小样本的研究发现[61]：在PCT指导治疗下，严重脓毒症患者的抗生素使用时间缩短了4天。2010年法国的多中心大样本研究（PRORATA试验）结果显示[62]，PCT指导组30天死亡率以及复发率都与对照组相似，但无抗菌治疗的存活天数显著增加（14.3比11.6天）。另一个关于呼吸机相关肺炎（VAP）的ICU多中心研究结果显示，PCT指导组患者无抗菌治疗的存活天数更长(13比9.5天)[63]。两个德国的研究评价了在外科ICU术后可疑细菌感染患者中PCT指导抗生素应用的价值，结果显示PCT指导组与对照组相比有相似的临床转归，但显著减少了抗生素的用量[64、65]。另外，PCT指导组的ICU住院时间显著少于对照组(15.5比17.7天)，这与第一个在ICU中进行的研究发现相似[61]。需要强调的是，在ICU患者中依据PCT来终止抗菌治疗仍有一定局限性，主要由于ICU患者病情较重，完全依赖PCT指导抗菌治疗风险较高。今后期待有不同的试验研究来进一步评价ICU患者抗菌治疗中使用PCT的优缺点。

PCT局限性以及不确定性

       脓毒症不是一个被准确定义的疾病，而是不同感染性疾病作用的一个共同结果，并且因太过复杂以至于很难找到任何有单一临界值的标志物来评估它。每种PCT检测方法都有局限性，包括出现假阳性和假阴性的结果[8、11]。不同的致病菌可能诱发不同的反应，从而导至循环中PCT水平不同程度的升高[66]，比如在肺炎链球菌CAP患者中PCT水平是明显升高的[14]，但同样的结果却不会在非典型致病菌如支原体肺炎中出现[66]。之前使用过抗生素治疗可以导至较低的PCT水平，但其原因仍不十分清楚，可能与抗生素直接作用或间接作用（抗菌治疗降低了患者的细菌负荷）有关。另外，即使没有细菌感染也可以由于强烈的应激反应造成非特异性PCT水平的升高，例如严重创伤和外科手术后[8、68-70]，或者心源性休克时[71]。尽管干预性研究证据支持PCT用于抗生素的降级治疗，但最近的研究表明，如果PCT水平升高就升级抗生素的策略可能是不正确的[72]，这项研究的结果显示在ICU中PCT指导的诊断及升级抗生素治疗策略，并没有改善患者的存活率反而继发不良预后。

总结和展望

       对于上、下呼吸道感染的患者，随机对照研究已经证实了PCT指导抗生素应用的有效性。对于其他类型的感染，仅有一些观察性研究的结果支持PCT的应用。目前大多数干预性研究的实施是在瑞士、德国、法国和丹麦等欧洲国家，还有两项研究在中国，希望进一步研究能够在其它国家批准实施。需要强调的是，对患者PCT水平的评价必须始终结合临床情况和微生物学检查结果。PCT的动力学特性更有利于诊断和预测预后，尽可能进行重复检测，特别是在长期患病决定是否终止抗生素治疗时。每个PCT检测方法都具有局限性，包括假阳性和假阴性的结果[8]。在没有细菌感染时，非特异性的PCT水平升高通常见于大量细胞坏死，如严重创伤或外伤[8,68,69]，但通常PCT水平在这些临床状况下仅适度升高而后出现迅速的下降。相反，假性PCT低水平则出现在感染早期或局部感染时，而随后再次复查时会发现PCT水平的升高。因此，临床需要高敏感度的PCT检测方法，即使在血中PCT浓度非常低时，微小改变也能够被检测到，从而提高实验的敏感度和患者的安全性。

       为防止新的细菌耐药出现，应更加积极努力的避免不必要的和延长的抗生素使用[1]。患者和医生的共同目标都是尽快改善感染的症状，而临床通常采取的干预措施是应用抗菌治疗。但这一普遍的做法缺乏考虑最基本问题，究竟谁能从抗菌治疗中受益，以及如果抗菌治疗，最佳的疗程是多长。利用PCT能够反映细菌感染及其严重程度的优点来指导抗菌治疗,是一种有说服力的、有证据支持的更合理使用抗生素的方法。

缩写词

       AB：抗生素；CAP：社区获得性肺炎；CRP：C反应蛋白；ECOPD：慢性阻塞性肺疾病加重期；ED：急诊室；IFN：干扰素；IL：白介素；LPS：脂多糖；PCT：降钙素原；TNF：肿瘤坏死因子；RCT：随机对照试验；UTI：尿路感染；WBC：白细胞