糖尿病相关胰岛自身抗体检测的临床意义

检验医师

糖尿病主要依据其病因学的不同而进行分型，其中1型糖尿病是一种免疫介导的疾病，患者血清中可检测到针对胰岛β细胞的自身抗体，是存在免疫损害的有力佐证。虽然在过去的数十年中，人们在患者血清中发现了多种自身抗体，但目前认为主要以胰岛细胞抗体（ICA）、谷氨酸脱羟酶抗体（GADA）、胰岛素自身抗体（IAA）、以及蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2A）等四种抗体的临床意义较大。

美国1型糖尿病预防试验（Diabetes prevention trial type1）中，对1型糖尿病患者亲属中71148例非糖尿病的个体进行了ICA、IAA、GADA和ICA512等抗体筛查。结果5.9%的个体有一种抗体阳性，2.3%有2种以上的抗体阳性。分析多种抗体阳性者的结果，可看到GADA比ICA更敏感，其灵敏度分别为91%和82%。GADA与ICA512联合筛查，灵敏度可达97%。而ICA与ICA512联合筛查，灵敏度为93%。在多种抗体阳性组中，GADA与ICA阳性有时并不重叠，大约8%～17%可仅有GADA或ICA阳性。在具有高滴度ICA阳性的个体中，合并其他抗体的比例增加，ICA阳性大于160JDF单位者中，86%有2种以上的自身抗体阳性。在随访中有些最初仅一种抗体阳性者亦可转变为多种抗体阳性。因此，联合应用多种抗体检测，可更有效的从高危人群中筛查出那些极有可能迅速进展为糖尿病的个体。有些资料提示1型糖尿病可能会从胎儿或婴儿时就已经开始，芬兰的研究发现大约一半以上1型糖尿病孕妇可检测到糖尿病相关的自身抗体，但妊娠本身并不影响抗体的水平。由于在脐带血中可以检测到这些抗体，提示抗体可能经过循环而传递给胎儿。而1型糖尿病的临床表现存在明显的差异，其可以表现为以酮症酸中毒的方式急性起病，也可以如同2型糖尿病患者一样缓慢发展。虽然以青少年为多数，但也可以在成年人，其至高龄老年人中见到。这种临床表现的异质性，常常给诊断带来困难。血清胰岛自身抗体是胰岛β细胞自身免疫破坏的标志，多年前就发现有些ICA阳性的糖尿病患者，在诊断之初并不需要胰岛素治疗，但在随后不太长的病程中，即可出现口服抗糖尿病药物失效，β细胞功能明显降 低，而必须使用胰岛素来控制病情。目前把在成年后起病，具有胰岛自身免疫异常，但最初并不依赖胰岛素的患者称为成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA），并归属于1型糖尿病。有关LADA的诊断标准尚未统一，但通常认为至少有一种以上胰岛自身抗体阳性。文献报道在临床最初诊断为2型糖尿病的患者中，大约10%～33%的患者出现血清胰岛自身抗体阳性，出现这种差异的原因既有所选择研究的人群对象不同，也有不同的地区或人种上的差异。我们在以非选择性的既往诊断为2型糖尿病住院患者中，13.5%病例有一种以上的糖尿病相关自身抗体阳性，多种抗体联合检测有助于LADA的诊断。

最近美国糖尿病协会免疫学工作组在“新诊断的1型糖尿病患者干预研究指南”中，明确规定了临床上确诊并进行干预治疗的1型糖尿病的标准。在GADA、IAA、IA-2A及ICA这四种糖尿病相关自身抗体中，患者必须存在至少一种以上阳性。为了排除可能的干扰，对于IAA阳性者，还需要注意是否接受过胰岛素治疗，如接受过胰岛素治疗，其疗程必须小于2周。

瑞典Borg等对148例年龄在20～77岁（中位数57岁），新近诊断的成年起病的糖尿病患者进行随访研究，观察血清ICA、GADA、IA-2A3种抗体与β细胞功能之间的关系。患者在诊断时有3种抗体阳性者为13%，有2种抗体阳性者为5%，有1种抗体阳性者为12%，有2或3种抗体阳性者空腹血清C肽水平明显低于仅有一种抗体阳性者。在随访观察中，有2种以上抗体阳性的患者在3年时空腹血清C肽水平已较诊断时有显著下降，在5年时更加明显，而仅有ICA或GADA阳性者，直到5年时空腹血清C肽水平才较诊断时显著降低，但仅有IA-2A阳性C肽水平降低则不明显。以空腹血清C肽水平低于检测极限（<0.1nmol/L）作为β细胞功能衰竭的标志，在ICA阳性的患者中，95%的患者在5年时出现β细胞功能衰竭，而在阴性者中仅为6%。如仅以GADA和（或）IA-2A阳性判断5年时出现β细胞功能衰竭的比例，效果并不明显。但如以抗体水平高低来区分，抗体水平较高者，如血清GADA水平>4.3U/ml，IA-2A指数>2.7，则分别有95%、57%的患者在5年时出现β细胞功能衰竭，而在抗体水平较低的患者中出现β细胞功能衰竭的比例明显降低。血清抗体在预测β细胞功能衰竭时，ICA的阳性预测值可达74%，而GADA和（或）IA-2A则为47%。高水平的GADA和/或IA-2A常常提示可出现完全的β细胞功能衰竭，而低水平者可仅出现缓慢进展的β细胞功能不全。对该组患者进行12年的前瞻性研究亦发现，在诊断时出现多种抗体阳性，或仅GADA高水平阳性者均容易出现β细胞功能衰竭。患者在诊断糖尿病后的病程中，大多数患者GADA可持续阳性，而ICA可变成阴性，这种阴性亦提示已经出现β细胞功能的衰竭。

意大利Zanone等观察了1型糖尿病儿童血清GADA和IA-2A与残存的β细胞功能的关系。定量测定63例儿童（年龄7.5±4岁）和91例青少年（年龄14.6±1.8岁）血清GADA和IA-2A抗体水平，二者并无差异。在新近诊断的儿童糖尿病中GADA和IA-2A阳性率分别降为56%和63%，这两种抗体与ICA的检出相一致。在有一定病程的患儿中，GADA和IA-2A阳性率分别为44%和45%，ICA阳性率为34%。在ICA阴性的患儿中，至少有1/5血清GADA或IA-2A依然是阳性。血清IA-2A水平与HbA1c水平和每日胰岛素的需要量呈负相关，存在IA-2A阳性者较其他抗体阳性者C肽水平更高。因此在儿科病人中GAˉDA和IA-2A同样是支持1型糖尿病诊断的重要指标，而且IA-2A阳性者可能残存的β细胞功能更好。

1型糖尿病主要是由于胰岛β细胞进行性的自身免疫性破坏所致，由于免疫损伤速度和残存的β细胞数量的差异，临床表现上有明显的异质性。病程中由于胰岛β细胞不断地被免疫损伤所破坏，最终均出现必须依赖胰岛素维持生命，而且随着病程进展，各种并发症增多，病情难以控制。阻断免疫损伤，保护残存胰岛β细胞，可延缓病情进展。目前在临床上应用的干预治疗包括使用卡介苗疫苗、烟酰胺、小剂量胰岛素、环孢霉素等，但报道的结果不尽相同，在具体应用中存在如何判断预测其疗效的问题。虽然环孢霉素治疗可使胰岛β细胞功能有所恢复，可抑制血清ICA、IAA水平，但对血清GADA、IA-2A水平无明显影响。

Bosi等观察了33例胰岛移植患者移植前后血清GADA和IA-2A水平变化，发现部分患者移植后抗体水平可升高，原来阴性者可出现阳性，提示胰岛移植引起了自身抗原再次暴露给免疫系统，诱发自身免疫反应。移植前后抗体均为阴性者，移植成功、不依赖胰岛素的比例较高。而移植后抗体明显升高，持续时间较长者，不依赖胰岛素的比例较低。而且这两种抗体中，GADA水平的变化更重要。阻断这种免疫反应，有助于获得移植成功。

综上所述，目前血清糖尿病相关抗体测定主要应用于:在高危人群中筛查出那些已经或即将发病的个体，进行正确的诊断分型，研究疾病的自然过程，预测何时会发生β细胞功能衰竭而需要胰岛素治疗，预测及评价1型糖尿病免疫干预治疗的疗效等方面，并将随着研究方法的发展发挥越来越多的作用。

作者：董飞侠 来源：养生月刊