生物硕士告诉你，免疫球蛋白到底是不是智商税？

乔帮主

「免疫力」这个词，大家近三年听到的次数，怕是比前三十年都多吧？
2022年末，几乎每个人或自己、或家人、或认识的人都阳了一遍，我们家也不例外。
但我发现大家同样是感染奥密克戎，但各种症状都。有的人高烧近40度、转阴后依然持续虚弱，有的人只是喉咙痛、身体疲劳低烧了一天，有的人全身酸疼堪比「生娃」，有的人啥事儿没有，默默的「阳过」又「阳康」了。
身体面对病毒反应的不同程度，除了与吸入的病毒载量等有关，还有个影响很大的因素，就每个人自己的身体对抗病毒的能力，也就是我们通常提到的免疫力。
免疫力（immunity）这个词起源于拉丁文的「immunitas」，意思是身体对抗疾病的能力。免疫系统可以保护身体在受到外来的病毒、细菌、真菌、寄生虫、致敏源等侵扰时予以反击，保护身体器官，维持身体的正常运作。
作为生物学背景的妈妈，我最关心如何帮孩子提高免疫力。那我必须要从原理开始研究。
我们首先要知道，病毒是如何入侵我们的身体的？在对抗病毒的过程中，究竟是什么构建了我们身体的免疫力？
一、病毒入侵的过程，那就是一场不见硝烟的「细胞战争」

如果说病毒是入侵的敌人，我们的身体的每一个细胞都约等于一座城池。这是一场不见硝烟的细胞战争。
⭕️先有外围防御工事——就是我们的皮肤屏障。
主要包括了皮肤、黏膜和分泌物等，在病毒杀进细胞内部之前，会先在皮肤黏膜等位置经历一道关口。我们会打喷嚏把呼吸道的病毒清理出去；我们吃进肚子的病毒也被消化道酶、胃酸等杀死。
然而病毒是不会善罢甘休的，总有一些病毒突破了外围的防御。
⭕️这时候，就是在细胞间巡逻的小队——免疫球蛋白和白细胞上场的时候了。
在病毒真正到达细胞膜之前，不停巡逻的免疫球蛋白（抗体）就可能发现入侵的敌人，并与病毒外壳上的特殊蛋白质结合，从而让病毒丧失进入细胞膜的机会。除了中和病原体，免疫球蛋白还能将病毒「锁死」在一起，以便于巡逻的白细胞能更快发现它们，将病毒吞噬掉。
但如果入侵的病毒太多、而抗体却不够多的时候，就会有一些病毒躲过了巡逻小队，抵达了细胞膜。
⭕️细胞膜就好像城池的城墙，不是那么容易进来的。
病毒得有「钥匙」来和细胞膜上的受体进行结合，「骗过」细胞膜，让细胞认为它是无害的物质。比如冠状病毒的受体就是人血管紧张素转换酶2（ACE2）[1]，而Ⅱ型肺泡上皮细胞、食道上皮细胞、回肠和结肠中这种受体表达水平较高，所以经常是上呼吸道和肺部最先被攻击。
如果有足够多的抗体，就会与病毒的「钥匙」结合，让它们失去与细胞表面受体结合的能力。但抗体数量不够多的话，一些漏网之鱼成功结合到了细胞膜表面受体，细胞误以为它是有用的东西，就为它打开了城门。
⭕️这时候，细胞城池内的近身巷战即将打响——敌人（病毒）已经进入细胞内部了！
病毒的终极目标是抵达细胞核（城市指挥中心），进行复制。
但没那么容易实现——病毒会先被核内体裹住，核内体分泌的酸性物质会将病毒外部的蛋白分解。如果此时病毒是被免疫球蛋白紧紧识别抱住的状态，那么这一步它可能就被消灭掉了。
但如果与病毒结合的抗体很少，病毒就会释放一种特殊蛋白质，将核内体的膜溶解掉，然后借助细胞内部的「高速公路」微管系统，在动力蛋白的帮助下向细胞核进发。
⭕️而此时，细胞也没有坐以待毙。
有一种特殊蛋白质会在微管系统周围寻找标记着抗体的任何物质，并结合在上面。结合的越多，越容易被溶酶体发现，然后被清除掉。
如果病毒在前面没有被抗体标记出来，在这里就会逃过了溶酶体的攻击。抵达细胞核。在这里病毒的蛋白质外壳裂解，遗传物质通过核孔进入到细胞核，开启了大量复制。
到了这一步，被入侵的细胞已经无能为力。
就此，这个细胞「城池」正式宣告城坡。
从病毒接触到皮肤表层，到攻破一个细胞城池，通常只需要2个小时。



病毒入侵细胞核的过程示意图，当然真实情况更加复杂

⭕️但还没完——这个即将死去的细胞会释放出特殊的信号，通过携带病毒抗原的碎片来到细胞外部，警告周围的细胞，这里发生了入侵事件。如果这个碎片被巡逻的白细胞识别到，它们就会将这个死去的细胞城池消灭掉。白细胞还会做一件事儿，就是喊人，呼唤各种类型的免疫细胞快来此处杀敌。
⭕️大量复制出来的病毒开始进攻周围的细胞，攻城掠地。但我们的免疫系统也已经被激活了。
免疫细胞们开始了它们的反攻计划——B淋巴细胞分化为浆细胞制造大量的抗体，各种吞噬细胞比如巨噬细胞等抵达战场，开始吞噬被感染的细胞。辅助T细胞（Th细胞）刺激B细胞产生更多抗体，吸引更多的T细胞或吞噬细胞过来吞噬病原体、破损细胞。杀伤性T细胞直接攻击被感染的细胞，对抗病毒。
这时候，我们自己可能压根没感觉到，皮肤黏膜上已经发生了这样一场惨烈的细胞战争。通常情况下，免疫系统能成功阻止病毒的大范围扩散。



免疫细胞们开始反攻

⭕️但也可能出现免疫系统一时打不过病毒的情况。这时候免疫系统就会让发烧来帮忙！
吞噬细胞在战斗中会释放大量的炎症因子、细胞致热因子，并通过血液循环系统告诉大脑的体温调节中枢：我们这里有敌人入侵，快升高体温！
体温升高后，病毒的活力和复制会暂时性被抑制住，免疫细胞们也能更加高效的抵达战场。大量抗体被制造出来，吞噬细胞快速吞噬病毒和被感染的细胞。为了避免病毒扩散，免疫系统「杀疯了」，会以宁可错杀绝不放过的态度，连带着周围的正常细胞也会被攻击。我们不但会发烧，还会感受到全身酸痛。
这轮激烈的会战可能一次就结束，也可能需要反复多次的battle，所以发烧经常会反复。
但还好，大多数情况下，免疫系统都能取得胜利。
之后身体会用咳嗽、吐痰等方式将病毒、死去的细胞排出体外，我们的身体慢慢恢复了正常。
B淋巴细胞和T淋巴细胞还会将这次的病毒纳入数据库，下次再遇到同样的敌人，就可以更加迅速的做出反击。
当然，真实的病原体感染过程以及免疫系统的应对会更加的复杂，涉及到大量的细胞内、细胞间信号传导机制，各种不同的免疫细胞之间的协作。不同的病原体，病毒、细菌、真菌等导致的感染也有所差异。
二、免疫球蛋白在其中究竟发挥了什么作用？

免疫球蛋白，主要就是我们常听到的抗体。在这个病毒入侵与反击的过程中，承担了重要的中和病毒、为病毒打下「死亡标记」的作用。
我们体内有5种常见的抗体[2]，分别是IgA、IgD、IgE、IgG以及IgM，其中前面的"Ig"代表免疫球蛋白（Immunoglobulin）。
它们大概长这样：单个分子大约是Y字形结构，Y字形的两个枝桠就是识别和结合抗原（病毒表面的特殊蛋白）的区域。



图片来自我当年学免疫学的课件

不同的抗体，发挥着不同的作用：


在这场细胞与病毒的大战中，免疫球蛋白几乎在各个环节都没缺席。

作为免疫系统的前线力量，它们是城外的巡逻小队，第一时间发现入侵的病毒，并迅速结合上去，一方面是为了标记病毒，让免疫细胞更快识别到入侵者；还通过结合在病毒表面的刺突蛋白，让病毒的「钥匙」失去作用，从而无法进入细胞膜内部。
免疫球蛋白还是细胞内巷战中的哨兵，有了它们标记的病毒才会被溶酶体识别、捕获，扼杀在进入细胞核之前。
当「战争」进入攻城掠地阶段，病毒开始在身体内大量复制，不断开工的B淋巴细胞也在大量制造抗体，。有了抗体的结合，病毒才得以被中和、失去结合细胞的能力，有了抗体的结合，病毒才更容易被各种免疫细胞识别、吞噬。
总结下，抗体在免疫力大战的各环节主要发挥3个作用：

• 和病毒（病原体）结合，让病毒失去感染细胞的能力
  
• 标记病原体，刺激诸如巨噬细胞等免疫细胞来识别、清除病原体
  
• 刺激其他的免疫过程，比如补体路径（你可以理解为一连串的酶反应），促使病原体破裂死亡
  

虽然抗体不能直接杀死病毒，却能通过特异性结合，给病原体下达「死亡通知书」。
如果身体内抗体足够多，在感染的早期，病毒就可能已经全部被识别标记并清除出去，你甚至都察觉不到，鼻子的黏膜上刚刚发生了一场病毒与细胞之间的大战。
但如果最初的特异性抗体不够多，病毒顺利进入了细胞核内部开始大量复制，战线被拉到了攻城掠地的阶段，免疫系统就需要发动规模更大的战争来对抗病毒。我们就可能感受到鼻塞、身体疼痛、发热等等不舒服的症状，甚至出现反复高热、严重的炎症反应。
总体而言，抗体越多，在与病毒的战争中越容易将病情遏制在轻症阶段。
三、免疫球蛋白是怎么来的？

免疫球蛋白如此重要，它们是如何产生的呢？
我们身体的免疫能力获得，包括先天性免疫和获得性免疫。
先天性免疫，是我们与生俱来就有的，就好比我们前面提到的城外防御工事——我们的皮肤、黏膜、纤毛等等，以及一些非特异性的免疫细胞。哪怕是刚刚出生的婴儿，也有先天性免疫能力。
获得性免疫顾名思义，是后天学习、获得的。每一次我们的身体遇到病原体的入侵、或者通过接种疫苗刺激身体发生了免疫反应，我们的身体就会产生针对这种抗原的抗体。有些抗体可以长期存活于身体内，比如乙肝表面抗体可以保持8～10年。有些抗体会随着时间滴度慢慢降低，比如流感疫苗通常每年都要重新接种。
除了产生抗体，免疫细胞还会建立起这种病原体的「数据库」。在对抗病原体的过程中，激活的B细胞会产生一种「记忆B细胞」，这种细胞可以长期在体内存活。下次再遇到同样的病原体，记忆B细胞就会迅速激活，免疫系统就能够更快、更早的做出反应，及早将病原体清除体外。


如果说生病是在「实战」中积累抗体，接种疫苗就等于在「实战演习」中产生抗体。
但大家有个印象，就是刚出生的小婴儿没有遇到过什么病原体，那理论上也没有什么抗体呀，为什么在前几个月都很少生病呢？
这就是人体的神奇之处了，虽然新生儿没有接触什么病原体，但却会通过胎盘从母亲的身体获得相应的抗体，这属于一种被动免疫。除了从胎盘中获得，母乳，特别是初乳也会给小宝宝提供大量的活性抗体。有研究显示，母亲分娩后第1、2、3天所产生的初乳中，SIgA含量高达10mg/ml以上，是成熟乳的10倍以上[3][4]。


小宝宝们通过母乳喂养，从妈妈那里获得了宝贵的IgG和IgA，这些抗体构成了宝宝最初的免疫力。
不仅如此，过去研究认为，抗体主要在细胞外的环境中针对病原体进行识别和中和，细胞内的感染只能靠T淋巴细胞。但2022年来自nature的一篇最新研究显示，妈妈怀孕期间会对产生的抗体进行特殊修饰，就可以通过垂直传播或乳汁保护婴儿免受细胞内病原体的感染[5]。
四、我们还能如何获得更多的免疫球蛋白？口服补充免疫球蛋白是智商税吗？

抗体的产生，要么靠最初的母乳被动获得，要么在逐渐长大的过程中，在一次又一次的病原体感染、各种各样主动疫苗接种中获得。
而不同的人，免疫力的差别也往往是抗体种类和滴度的差别。
及时的、按程序接种疫苗，是我们获得抗体的最佳途径。

我还记得小时候，我所在村子有一个跟我同龄的小男孩，当大家都在学校的安排下接种了流脑疫苗时，不知道出于什么原印，那个小男孩的家人却没有让他接种。没想到第二年他就感染了流脑，因治疗不及时，造成了永久的智力缺陷。
我自己的宝宝出生后，就直接给他安排了包括自费疫苗在内的国家计划免疫的全套疫苗，按时间接种疫苗几乎是他出生前两年、和每三个月到半年一次的体检同等重要的大事。
除了及时接种疫苗，我们还能如何获得更多抗体，来提高自己的免疫力？

这里就不得不提到，近期大家讨论热度也很高的注射丙种球蛋白的方法。
但是！这种方法对于免疫力正常的人来说一来没啥用、并无必要；二来它是静脉注射的，日常利用它来提升免疫力不现实！这相当于从其他人的血浆中获取抗体，抗体成分并不是单一的，而且使用方法是直接注射到病人的血液中，只有在特定的情况下有奇效。两周后就会被代谢掉。
所以，没事儿千万别去抢，它并不能帮助你日常提高免疫力，但它的生产周期很长，盲目抢购反而会让真正需要的病人买不到这种救命药。
那，口服免疫球蛋白可行吗？对于提高免疫力有帮助吗？
这就要提到另一种讨论热度也颇高的物质——牛初乳（BC）。
和人类的初乳一样，牛初乳也含有大量的免疫和生长因子，如免疫球蛋白、乳铁蛋白、溶菌酶、类胰岛素生长因子、表皮生长因子等。一直以来，都有大量的关于牛初乳作为免疫调节或营养补充剂对人的健康影响的研究，大几千篇文献是有的。



牛初乳中所含有的成分

2021年的一篇综述总结了167篇文献，汇总了牛初乳在维持健康和疾病治疗方面的作用，包括BC IgG 被证明可以结合并中和人类呼吸道合胞病毒，补充活性牛初乳可减少流感发作次数、降低儿童呼吸道感染和儿童腹泻的数量，对儿童的免疫力有一定的正向作用[6][7]。
无独有偶，早在1999年，南京师范大学生物系和南京市妇幼保健院也在临床研究中发现，补充牛初乳提取物的儿童因免疫力低下而出现的疾病发生次数明显低于对照组（1.4次 V.S. 10.9次），血清中的IgG也检测到明显上升[8]。
在运动员人群中的对照研究也支持了类似的观点，口服补充BC制品，可以降低参与运动训练的成年人上呼吸道感染的天数和发生率，对成年人的免疫力也有正向作用[9][10]。
另外，考虑到牛初乳中富含大量的IgA，也有不少研究从BC肠道疾病的应用入手，探究其在药用方面的价值。包括在多项随即临床对照研究中发现，BC可改善结肠炎患者的症状，可作为病毒性和细菌性腹泻的辅助疗法，对于住院患者的肠道通透性改善也有相应益处。
尽管有不少文献支持牛初乳在临床上遵医嘱作为补充手段、或作为营养补充剂的价值，但相信看到这里的你，和我一样，有个很大的疑问。那就是：
免疫球蛋白作为牛初乳的主要活性成分之一，难道不会在消化道中被水解掉吗？
作为学生物的人，第一反应还是去查文献。
这一查，我还真发现了华点。
有12项针对婴儿、儿童和成人口服免疫球蛋白的人体研究证明，免疫球蛋白在胃暴露后仍能保持中和抗原的活性[11]。
还记得前面提到的免疫球蛋白的结构吗？在消化道中被蛋白酶水解后，IgG的两个「枝桠」FAB与中间的基座FC区被分解开，但FAB片段依然保留了结合抗原的活性。
IgA就更厉害了，它有一个用来介导IgA聚合的特殊蛋白受体PIgR，PIgR的细胞外受体结合区SC能够保护IgA免受蛋白酶水解。
体外试验也证实，即使在ph4～5的环境中，IgG经过2小时胃蛋白酶消化后，活性保留率依然在80%以上。


从目前的研究来看，无论是从医学临床上的应用、作为营养补充剂对免疫系统的调节，活性牛初乳产品都在被大量的使用，并已经有一些质量不错的临床证据验证了它在免疫调节方面的效果和安全性。
相比于增加优质蛋白质摄入（提供免疫球蛋白的「原材料」）、摄入益生菌及维生素C（给免疫细胞打「辅助」），在遵医嘱的情况下选择口服活性牛初乳产品，确实是个更直接高效的补充免疫球蛋白、调节免疫力的方法。各大保健品牌也几乎都有牛初乳相关的产品推出。
但你如果问我吃牛初乳产品是不是智商税——这得看产品工艺。
因为免疫球蛋白虽然能耐消化酶，却在高温下很容易失去活性。有研究显示，在60度热处理的情况下（巴氏杀菌基本就是这个温度），牛初乳中的IgG浓度显著降低（每L减少20.6g），对应的如果是食用热处理后的初乳，实验小牛血清中的IgG含量也降低了，IgG从初乳到血液的利用率明显降低[12]。
所以选择牛初乳制品，一定要关注制作工艺，能够保留其中免疫球蛋白的活性才有意义。市面上很多产品是采取喷雾干燥工艺，温度甚至高达70度，这种情况下，牛初乳当中的活性成分已经大部分失活了。
那有没有活性成分得以保留的牛初乳产品呢？
还真有。我现在自己和家里小朋友在吃的某绿色包装的初乳素胶囊，采取的就是-40度低温冻干工艺，这就保证了牛初乳中免疫球蛋白的活性。
从产品形态上都能看出不一样，胶囊打开，里面的冻干粉看起来都有亮晶晶的蛋白结晶。每100g中含有的活性免疫球蛋白高达20g，达到了牛初乳产品国标的2倍，不但活性成分的含量较市场同类产品更高，配料表也更加纯净。



我家吃的那款绿色包装的初乳素胶囊

而作为营养补充剂，安全性也是我最关心的问题。
还是拿我现在给娃吃的这款来举例子，配料表只含有牛初乳，而且它经过国家总局兴奋剂检测中心248项检测，抗生素、性激素问题妈妈们全都不必担心。最重要的是，作为国内牛初乳最早的活性原研单位，有200多家三甲医院临床应用的就是这个牌子的活性初乳素。医院儿科主任们都认可的，我自然也更放心。
那什么样的人适合通过口服补充免疫球蛋白呢？

一般来说，免疫力正常的普通人并不需要额外的补充。但和我们通常的认知不一样，我们的免疫力并不是一条持续增长的、稳定的线。
12岁以下的儿童处于发育期，免疫功能还不完善，所以容易生病。我们都说娃进了幼儿园，就是进了病毒集中营，几乎一年到头在生病。2015年有一项著名的研究，调查了26个家庭、108人一年当中呼吸道感染的情况，发现5岁以下的孩子，几乎一年中有一半时间都在感染呼吸道病毒。


直到12岁后，孩子的免疫功能才逐渐稳定。
成年人虽然理论上免疫力已经成熟，但在经历熬夜、疲惫、心理压力、生病、怀孕生产等特殊时期时，也会出现暂时性免疫力下降，容易受到病原体的侵扰。
而35～45岁后，免疫细胞随年龄增长而减少，免疫功能出现衰退。
所以，5岁以下孩子，特别停止母乳喂养之后的阶段，以及处在特殊生理或压力之下的成年人、免疫功能开始衰退的中老年人，可以考虑口服补充免疫球蛋白。具体到每个个体，建议咨询下医生的建议。
结束语

提升免疫力应该是我们每个人、每个家庭都需要关注的问题。
人类进化数万年，病毒的存在只比我们更早，严格来说我们和病毒都属于同一个祖先——地球上出现的第一个生命体。
在这场与病毒的共同进化中，如何保护我们自己和家人的健康，是一个系统工程。免疫系统非常复杂，要想真的说清楚，至少得是一本教科书了。但对于咱们普通人来讲，只要明白基本原理，就足以在生活中做出正确的判断。
意识到免疫球蛋白在对抗病原体过程中发挥的重要作用，我们就可以科学的帮助自己和家人提高免疫力：

• 新出生的宝宝尽可能母乳喂养，特别是最开始几天的宝贵初乳，那是妈妈能够给孩子最大的保护、最好的礼物
  
• 日常保证饮食均衡，多吃优质蛋白，为免疫细胞提供足够多的「原料」
  
• 良好的作息规律和合理的身体锻炼，保持身体的活力
  
• 及时、按规范接种计划免疫的疫苗，让免疫系统有机会「实战演练」并形成「记忆」
  
• 必要时，可通过口服营养补剂来调节免疫，给免疫系统添砖加瓦
  

愿新的一年，大家都身体健康～
参考

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