带你认识AD血液生物标志物：β-淀粉样蛋白

最近，来自瑞典哥德堡大学的Nicholas J. Ashton和Henrik Zetterberg教授在国际知名学术期刊eBioMedcine上发表了题为A blood test for Alzheimer’s disease: a decade of progress and success的评论文章。文章回顾了过去十年阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）血液检测领域的进展，包括血液检测技术灵敏度的突破（如，单分子阵列Simoa技术）、血浆p-Tau217蛋白用于AD早期精准检测的研究证据、临床上对于AD诊断标准的更新等。并以此强调了AD血液检测领域已经取得重大进展。不远的将来，AD血液检测将会很快走向常规临床应用。

AD血液生物标志物检测是我们一直以来关心和关注的话题。在接下来的几期文章中，我们会带大家了解和回顾一下这些备受关注的生物标志物。

β-淀粉样蛋白（Aβ）

AD的典型神经病理学特征之一为β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的细胞外淀粉样斑块，又被称为“老年斑”。Aβ产生于淀粉样前体蛋白（APP）的异常水解。在异常水解中后，产生了两种主要形式的Aβ，即Aβ1-40和Aβ1-42。

Aβ多肽单体（monomer）可以聚集成可溶性的寡聚体（oligomer）。寡聚体可聚集形成不可溶的原纤维（protofibril），并最终形成淀粉样纤维（fibril），其中神经毒性最强的是寡聚体。由于Aβ肽链的C末端多出两个疏水性氨基酸，使得Aβ42比Aβ40更容易发生聚集，而且更容易形成寡聚体，所以其神经毒性更强。

图1 淀粉样前体蛋白水解途径

根据广泛研究报道，在AD及其源性的MCI患者中，相比于单独的Aβ42和Aβ40，Aβ42/Aβ40比值能够克服个体差异和客观分析因素的干扰，比单独的指标更加准确。因此，可以通过血浆Aβ42/Aβ40比值来对AD进行临床辅助诊断和疾病状态监测。

值得关注的我国相关研究为2023年中国科学技术大学附属第一医院申勇教授团队发表在Science Bulletin上的一篇文章。该研究联合国内多个团队和医院，通过多中心队列横向和纵向随访研究，并借助单分子阵列Simoa技术平台，测定了我国AD患者人群中血浆Aβ42和Aβ40数据。通过分析发现，与认知正常且Aβ-PET阴性的参与者相比，Aβ-PET阳性的MCI患者和AD患者的血浆Aβ42/Aβ40比值均显著降低。这表示血浆Aβ42/Aβ40比值可以有效识别MCI和AD患者。

图2 血浆Aβ42/Aβ40比值在AD诊断中的效能分析

作为被广泛研究的生物标志物，血浆Aβ42/Aβ40比值对于AD疾病诊断的实践意义已经进入了国内多个专家指南和共识。在《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2024》中，推荐血浆Aβ42/40可用于AD源性MCI的早期筛查、协助诊断和疾病进展的评估，并可作为DMT（disease-modifying therapy）的随访指标（Ⅱb级推荐，B级证据）。

图3 《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2024》中血浆Aβ42/40推荐意见

在《阿尔茨海默病体液标志物临床应用中国指南（2024版）》中，推荐血浆Aβ42/40比值可以用于诊断、筛查AD患者以及预测AD进展风险。并且，血浆Aβ42还可单独用于AD诊断。

图4 《阿尔茨海默病体液标志物临床应用中国指南（2024版）》中血浆Aβ42及Aβ42/40推荐意见

在我国最新英文版《阿尔茨海默病血液生物标志物——临床使用指南》中提出，血液Aβ42/Aβ40诊断AD痴呆的预测价值中等，可用作早期筛查工具（Ⅱa类推荐，A级证据）（推荐阅读：指南与共识解读|《2024中国临床使用指南：阿尔茨海默病的血液生物标志物》）。

图5 英文版《阿尔茨海默病血液生物标志物——临床使用指南》中血浆Aβ42/40推荐意见

将血浆Aβ42/Aβ40比值应用于AD及其源性的MCI的早期筛查，可以促进患者的早期发现、早期治疗和干预。优抵生物的核心产品UD-X全自动单分子免疫荧光分析仪，基于国际领先的单分子阵列Simoa技术，可以通过含量极低的血液生物标志物检测，实现AD及其源性MCI患者的早筛早诊，助力AD防治！

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1. Ashton NJ, Zetterberg H. A blood test for Alzheimer's disease: a decade of progress and success. eBioMedicine. 2025 Jan 7;112:105545. doi: 10.1016/j.ebiom.2024.105545.

2. Vogt, A.-C.S.; Jennings, G.T.; Mohsen, M.O.; Vogel, M.; Bachmann, M.F. Alzheimer’s Disease: A Brief History of Immunotherapies Targeting Amyloid β. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 3895. https://doi.org/10.3390/ijms24043895

3. Gao F, Dai L, et al. Blood-based biomarkers for Alzheimer's disease: a multicenter-based cross-sectional and longitudinal study in China. Sci Bull (Beijing). 2023 Aug 30;68(16):1800-1808. doi: 10.1016/j.scib.2023.07.009.

4. 中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组. 阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2024[J]. 中华神经科杂志, 2024, 57(7): 715-737. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20240320-00172.

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6. Jiong Shi, Qishui Ou, Xiaochun Chen, Blood-based biomarkers of Alzheimer’s disease—A guideline for clinical use, Medicine Plus, 2024, https://doi.org/10.1016/j.medp.2024.100057.