全新推出 | 高通量靶向暴露组学：靶向300+新污染物，关联表观遗传学研究，揭示基因-环境互作关系

2024-12-23 14:52| 编辑: 归去来兮| 查看: 105| 评论: 0|来源: 表观生物

摘要: Exposome诠释了个体生命周期中整体的暴露风险

图1 暴露组学^[1]

你了解暴露组学吗？

2005年，美国癌症研究所Christopher Paul Wild首次提出了“暴露组”（Exposome）的概念^[2]，即全面系统地研究个体从受孕开始整个生命过程中接触的所有环境暴露因素及其对健康的影响，其构想与基因组类似，强调环境因素的复杂性和多样性。Wild最初的定义侧重于外部环境暴露，但后来扩展到包括内部生物过程和心理社会因素。

Exposome诠释了个体生命周期中整体的暴露风险，包括化学污染物（如空气污染、杀虫剂）、物理因素（如辐射、噪音）、生物因素（如病原体、微生物组）、内源因素（代谢紊乱、炎症、氧化应激和激素水平等）、生活社会心理因素（职业暴露、饮食习惯、药物使用和生活方式等）、生态系统因素（气候、居住环境等）。

图2. 环境暴露^[1]

暴露组学和表观遗传学：
环境如何影响我们的基因

我们每个人的基因组都像一本生命之书，它记载着我们从父母那里继承而来的遗传信息。然而，这并不是故事的全部。我们的生活方式、饮食习惯、接触的环境污染物，甚至我们祖先的经历，都会对我们的基因表达产生深远的影响，而这些影响并不会改变基因序列本身。这就是表观遗传学所研究的领域。

想象一下，我们的基因组是一架钢琴，基因就是琴键。表观遗传修饰就像控制琴键发声的踏板和控制杆。它们决定了哪些基因会被“演奏”（表达），哪些基因会被“静音”（不表达），从而影响我们的性状和健康状况。

暴露组学则关注我们一生中接触到的所有环境因素，包括空气、水、土壤中的污染物，食物中的营养成分，以及社会和心理压力等等。这些环境因素就像钢琴演奏者，它们通过改变表观遗传修饰，影响基因的表达，最终可能导至疾病的发生或发展。

图3^[3]

在PubMed上，检索关键词“Exposome”和“Epigenetics”，检索结果可见其发文数量呈现上升趋势。

环境暴露如何影响表观遗传修饰？

图4. 环境暴露影响表观遗传修[3]

环境暴露可以通过多种复杂的机制影响表观遗传修饰，从而改变基因表达模式而不改变DNA序列本身。正如Conrad Waddington在1957年提出的“表观遗传景观”概念所描述的那样，环境—基因相互作用塑造了细胞的命运^[4,5]。这些改变可能导至个体表型变化，甚至增加疾病风险。二十世纪七十年代，人们发现DNA甲基化可以改变基因表达^[6,7]，为表观遗传学研究奠定了基础。近数十年来，随着分子生物学技术的发展，表观遗传过程的分子机制得到了更好的阐释。

1. DNA甲基化

●例如空气污染（PM2.5，臭氧）^[8,9]，重金属（铅，砷）^[10，11]以及营养物质（叶酸）^[12],会影响DNA甲基酶（DNMTs）的活性或表达水平，进而改变DNA甲基化模式，这与Waddington最初的设想是一致的。

●某些暴露可能导至CpG岛的超甲基化，抑制基因表达，而另一些暴露则可能导至低甲基化，激活基因表达^[13]。

●孕期暴露对胎儿DNA甲基化的影响尤为重要，因为它发生在发育的关键时期，并可能对后代的长期健康产生影响^[14]。

2. 组蛋白修饰

●环境因素可以改变组蛋白的各种修饰，包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等^[15]。

●例如，空气污染和吸烟已被证明会改变组蛋白乙酰化和甲基化水平，影响染色质结构和基因可及性^[16]。

●这些修饰的改变可以激活或抑制基因表达，从而影响细胞功能和个体表型。

3. 非编码RNA

●环境暴露可以影响microRNA（miRNA），长链非编码 RNA（lncRNA）等ncRNA的表达^[17]。

●miRNA可以通过与靶基因mRNA的3'UTR结合来抑制翻译或促进mRNA降解，从而调控基因表达^[18]。

●lncRNA可以通过多种机制调控基因表达，例如与染色质修饰复合物相互作用或作为miRNA的“海绵”来隔离miRNA^[19]。

4. 三维基因组结构

●DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传修饰可以影响染色质的环化和高级结构，从而改变基因表达调控^[20]。

●环境暴露可能通过影响这些表观遗传修饰来改变三维基因组结构，进而影响基因表达和细胞功能。

5. 跨代遗传

一些研究表明，环境暴露引起的表观遗传改变可以跨越几代遗传，影响后代的健康^[3]。然而，这方面的机制仍然需要进一步研究。

暴露组学和表观遗传学在疾病研究中的应用

暴露组学和表观遗传学的研究为我们理解疾病的发生发展提供了新的视角。通过研究环境暴露与表观遗传修饰之间的关系，我们可以：

●识别疾病的早期生物标志物：表观遗传修饰可以作为疾病早期诊断的生物标志物。

●开发新的治疗靶点：通过靶向表观遗传修饰，可以开发新的疾病治疗方法。

●制定更有效的预防策略：通过减少有害环境暴露，可以降低疾病风险。

......

图5^[21]

未来研究方向

尽管暴露组学和表观遗传学的研究已经取得了显著进展，但仍有许多挑战需要克服。未来的研究需要关注：

●多组学整合：将表观基因组、表观转录组、蛋白质组、代谢组和单细胞组等多组学数据进行整合分析，可以更全面地理解环境暴露对健康的影响，揭示更复杂的基因—环境相互作用机制。

●组织特异性：不同组织和细胞类型的表观遗传修饰模式不同，因此需要研究环境暴露对不同组织的影响。

●暴露组的全面测量：开发更精确和全面的暴露组测量方法（如靶向暴露组学LC-MS/MS），可以更准确地评估环境暴露对健康的影响。

●识别新的生物标志物：通过联合应用，可以识别新的表观遗传生物标志物，用于疾病的早期诊断、预后判断和疗效评估。

●开发新的干预策略：基于对环境暴露和表观遗传机制的深入理解，可以开发更有效的干预策略，例如靶向特定表观遗传修饰的药物或改变生活方式等，以降低疾病风险或改善疾病预后。

图6. 暴露组学研究框架^[1]

尤其是靶向暴露组学（LC-MS/MS）和表观遗传学研究（主要基于测序技术）的联合应用，为我们深入理解环境暴露对人类健康的影响开辟了新的途径。通过整合这两种强大的技术，我们可以更清晰地描绘环境暴露如何通过表观遗传修饰改变基因表达，最终导至疾病发生发展的图景。

许多研究已经开始探索特定环境暴露与DNA甲基化、组蛋白修饰以及非编码RNA表达变化之间的关联。其中有些研究也进一步探究了环境暴露影响表观遗传修饰的潜在机制。通过联合应用，整合靶向暴露组学和表观基因组的数据，可以构建更精准的疾病风险预测模型。还可以为个性化医疗提供指导，通过了解个体环境暴露和表观遗传背景，可以制定更个性化的治疗方案。总之，靶向暴露组学和表观遗传学研究的联合应用具有巨大的潜力，随着技术的不断进步和研究的深入，相信这种联合应用将在未来发挥越来越重要的作用。

图7. 表观组学与暴露组学联合应用^[1]

新污染物

新污染物指可能对人类健康和生态系统产生有害影响的天然和合成化合物，通常浓度极低，具有生物毒性、环境持久性、生物累积性等特征。对生态环境或人体健康存在较大风险。尚未纳入管理或现有管理措施不足的有毒有害化学物质。新污染物包括持续性有机污染物（有机氯杀虫剂、工业化学品及其副产品的初次污染物，具有高毒性）、内分泌干扰物（环氧树脂和塑料生产的重要原料）、微塑料（塑料碎片）、抗生素（如有些医药、兽药、农药）等。

2022年5月，国务院办公厅发布了《新污染物治理行动方案》，方案提出将会完善法规制度，建立健全新污染物治理体系，并开展调查监测，评估新污染物环境风险状况。

（https://www.gov.cn/gongbao/content/2022/content_5695042.htm）

2022年12月，国务院办公厅发布了《重点管控新污染物清单（2023年版）》，并于2023年3月，《重点管控新污染物清单》正式实施，相关部门加强对清单中列明的14类新污染物进行管控和治理。

（重点管控新污染物清单（2023年版）_生态环境部_中国政府网(www.gov.cn)）

图8. 14类重点管控新污染物

高通量靶向暴露组学

●简介

近年来，暴露组学协同表观遗传学研究的关注度在不断升温，靶向暴露组学通过精确识别和分析特定的暴露因素（如环境污染物、化学物质、生物分子等），揭示其与疾病发生、发展之间的关联。

表观生物全新推出基于高度优化的液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）的高通量靶向暴露组学产品，该技术用于定量检测与分析生物基质中的11个类别300多种新污染物，具备高通量、高灵敏度、高准确性、样本需求量低、样本适用性广等优势。通过对一些与疾病潜在相关的污染物进行相关性分析，为评估环境污染物的暴露风险提供了数据支撑，是保证暴露组的强大工具。靶向暴露组整合多组学研究，探究环境—基因相互作用机制，解析环境暴露与人类疾病之间千丝万缕的未知关系。

●检测类别

11个类别300多种污染物

靶向化合物列表

●技术优势

●技术应用

疾病研究方面：可结合表观遗传学研究，揭示疾病病因；发现早期诊断生物标志物；监测疾病进展和治疗效果。

环境健康领域：精确评估个体暴露；职业暴露评估和防护；研究环境与遗传/表观遗传的交互作用

公共卫生领域：风险评估和管理；为公共卫生政策制定提供依据；评估食用物加工过程中的风险；

跨代遗传效应研究...

●技术流程

●生信分析

基础分析：定量箱图、聚类热图分析、主成分分析、相关性热图分析等。

高级分析：贝叶斯核回归模型（BKMR）、加权分位数和回归（WQS）、分位数g-计算（Quantile g -computation）等。

结果展示：

●样本类型

血浆、血清、精浆、卵泡液等其他生物样本，具体送样要求请详询

●研究案例

1、Environ Int：The early-life exposome and epigenetic age acceleration in children^[22]

这项研究首次探究了生命早期（孕期和儿童期）暴露组与儿童表观遗传学年龄加速之间的关联。研究人员基于欧洲六个队列的1173名儿童的数据，利用高通量靶向暴露组学方法评估了100多种环境暴露因素（包括空气污染、居住环境、生活方式和化学污染物生物标志物等），并使用Horvath的皮肤和血液时钟，基于儿童血液DNA甲基化数据计算表观遗传学年龄加速。研究发现，孕期接触烟草以及儿童期暴露于室内颗粒物吸光度（PMabs）和父母吸烟与表观遗传学年龄加速呈正相关；而暴露于有机磷农药二甲基二硫代磷酸酯（DMDTP）和持久性污染物多氯联苯138 (PCB-138)则与年龄加速呈负相关。尽管这些关联在多重检验校正后没有保持显著性，但这项研究为生命早期环境暴露对表观遗传学年龄加速的影响提供了重要证据，并强调了孕期和儿童期减少有害环境暴露的重要性。

2、Environ Sci Ecotechnol：Polystyrene microplastics and di-2-ethylhexyl phthalate co-exposure: Implications for female reproductive health^[23]

这篇文章研究了聚苯乙烯微塑料（PS-MPs）和邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯（DEHP）联合暴露对雌性大鼠生殖健康的影响。研究人员利用LC-MS/MS技术对暴露组进行蛋白质组学分析，以探索其对卵巢的毒性机制。结果发现，PS-MPs和DEHP联合暴露会导至卵巢囊肿和闭锁卵泡增多、氧化应激、纤维化以及血清性激素稳态失调。蛋白质组学分析显示，差异表达的蛋白质主要富集于脂肪酸代谢和紧密连接相关的信号通路，这些通路都受到转化生长因子β1（TGF-β1）的调控。进一步研究证实，联合暴露激活了TGF-β1/Smad3信号通路，而抑制该通路可以减轻氧化应激、激素失调和卵巢纤维化。

3、Nat Commun：An exposome atlas of serum reveals the risk of chronic diseases in the Chinese population^[24]

这项研究通过暴露组学方法，对中国5696名健康人群和慢性病患者的血清样本进行了大规模分析。研究团队使用GC-MS/MS和LC-MS/MS两个平台，共检测了267种环境化学物质，其中74种为高频检出物质。研究发现区域和年龄是影响人体暴露水平的主要因素，有机氯农药（OCPs）和全氟烷基物质（PFASs）与多种慢性病相关，部分物质超出安全范围。通过多暴露模型分析发现，环境化学物质暴露对高脂血症、代谢综合征和高尿酸血症具有显著的风险效应。值得注意的是，这篇文章主要聚焦于暴露组学研究。

●参考文献

[1]Wei X, Huang Z, Jiang L, et al. Charting the landscape of the environmental exposome. Imeta. 2022;1(4):e50. Published 2022 Sep 2.

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[3]Klibaner-Schiff E, Simonin EM, Akdis CA, et al. Environmental exposures influence multigenerational epigenetic transmission. Clin Epigenetics. 2024;16(1):145. Published 2024 Oct 17.

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[5]Herrera-Luis E, Benke K, Volk H, Ladd-Acosta C, Wojcik GL. Gene-environment interactions in human health. Nat Rev Genet. 2024;25(11):768-784.

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[9]Zhong J, Karlsson O, Wang G, et al. B vitamins attenuate the epigenetic effects of ambient fine particles in a pilot human intervention trial. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114(13):3503-3508.

[10]Sen A, Heredia N, Senut MC, et al. Multigenerational epigenetic inheritance in humans: DNA methylation changes associated with maternal exposure to lead can be transmitted to the grandchildren. Sci Rep. 2015;5:14466. Published 2015 Sep 29.

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[20]Papadogkonas G, Papamatheakis DA, Spilianakis C. 3D Genome Organization as an Epigenetic Determinant of Transcription Regulation in T Cells. Front Immunol. 2022;13:921375. Published 2022 Jun 22.

[21]Agustí A, Melén E, DeMeo DL, Breyer-Kohansal R, Faner R. Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease: understanding the contributions of gene-environment interactions across the lifespan. Lancet Respir Med. 2022;10(5):512-524.

[22]de Prado-Bert P, Ruiz-Arenas C, Vives-Usano M, et al. The early-life exposome and epigenetic age acceleration in children. Environ Int. 2021;155:106683.

[23]Xu K, Wang Y, Gao X, et al. Polystyrene microplastics and di-2-ethylhexyl phthalate co-exposure: Implications for female reproductive health. Environ Sci Ecotechnol. 2024;22:100471. Published 2024 Aug 3.

[24]You L, Kou J, Wang M, et al. An exposome atlas of serum reveals the risk of chronic diseases in the Chinese population. Nat Commun. 2024;15(1):2268. Published 2024 Mar 13.

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